米非司酮的临床应用进展

宋琳

1 抗早孕

米非司酮是第一个被认定用于流产的药物。1988年法国首先批准使用该药终止早孕（闭经49d内），接着英国（1991年）和瑞典（1992年）也批准使用（这两个国家均为闭经63d内），随后我国也批准用于停经49d内早孕的终止妊娠。此药作为妊娠早期流产的效果和安全性已得到了证明，通过大量的临床和实验研究，其方案逐步成熟并完善。其用量由开始的600mg一次口服降至目前的150～200mg，并证实联合应用前列腺素的完全流产率明显提高[1]。并将前列腺素注射剂改为口服或阴道给药，不仅降低了药物的副作用，而且提高了药物使用的安全性。

因临床医师对米非司酮用于抗早孕都非常熟悉，故在此不赘述。

2 用于中期妊娠引产

1987年Uoguant等[2]首次在临床使用米非司酮配伍前列腺素用于终止中期妊娠获得成功。上世纪90年代初法国、英国和瑞典这些国家批准用于中期妊娠引产，其他一些欧洲国家也相继批准用于中期妊娠引产，中国至今仍未批准用于中期妊娠引产，但临床上用于中期妊娠引产的报道也不少。

米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，对终止中期妊娠有促进宫颈迅速软化、缩短宫口扩张时间、兴奋子宫和诱发宫缩的作用，故能缩短引产时间。米索前列醇具有刺激宫底收缩及松弛肌肉、软化宫颈、抗孕激素作用，使坏死的胚囊及蜕膜组织排出宫腔而达到引产的目的。

2.1 对象选择 宫内妊娠10～24周，要求终止妊娠的健康孕妇，无使用米非司酮及米索前列醇禁忌证。

2.2 方法 住院后按引产对象做常规检查。顿服米非司酮150mg，米索前列醇于服米非司酮48h后阴道放置600ug，卧床休息，并观察恶心、呕吐等反应及宫缩、产程和阴道出血的情况。

王月容等[3]报道，米非司酮配伍前列醇加复方生化汤用于中期妊娠引产其引产完全成功率占94.7%，不全成功率占5.3%。其方法是：分别于9：00 am、3：00pm、9：00pm分别口服米非司酮25mg，连服2d，总量150mg。第3d口服米索前列醇600μg，同时开始服复方生化汤，1剂/d，连服5d。复方生化汤不仅能提高米非司酮序贯米索前列醇用于中期妊娠引产的完全流产率，而且显著缩短胎盘胎膜排出时间和恶露干净时间。

复方生化汤组成：当归15g、桃仁10g、丹参15g、川芎8g、炙草3g、益母草30g、炮姜5g、五灵脂10g、丹皮10g。

目前，收录于中国生物医学文献数据库的有关米非司酮与中期妊娠的中文文献有500余篇，收录于Pubmed的100余篇，国内外报道结果一致，均显示米非司酮终止中期妊娠安全有效，操作简便，没有相反的意见。

3 用于稽留流产

由于稽留流产患者胚胎死亡、胎盘溶解产生凝血活酶不断进入母体血液循环，易引起孕妇凝血功能障碍，临床上要求尽快排空宫腔。但由于妊娠组织机化，宫颈成熟度差，手术时常需扩张宫颈，往往达不到理想效果。既增加了患者痛苦，又延长了手术时间，造成出血多和并发症多。临床应用米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产疗效满意，是一种手术难度小、痛苦少、出血量少及并发症少的理想方法。张秀华等报道[4]，从口服米非司酮到组织物排出平均15h，完全流产率71.5%，不完全流产率28.5%，组织排出率100%。不全流产者行清宫术，由于宫颈软化扩张，残留组织少，手术操作顺利，患者痛苦少。

方法：米非司酮首次口服75mg，间隔6h再服75mg，再间隔6h无论有无宫缩出现均口服米索前列醇600μg，2h后再服600μg。

服药后观察宫缩出现时间、组织物自然排出时间及出血量。若组织物排出仍有不规律轻微腹痛，阴道出血无明显减少，B超检查宫内有残留物者行清宫术。

有报道服用米非司酮200mg，450mg者，但完全流产率并未见增加。

4 用于终止带器妊娠

据魏庆玲等[5]报道，放置IUD失败率为8.67%，带器妊娠者占2～3%。传统的终止带器妊娠方法是人工流产及中期妊娠引产。目前，药物流产由于其高效、安全、简便受到广大育龄妇女欢迎。非带器妊娠者早期可用药物终止妊娠，临床用于中期妊娠引产的也逐渐增多，目前用于终止带器妊娠者也有报道，并取得了较好的效果。

方法：米非司酮和前列腺素的使用方法及用量均同抗早孕。若服米索前列醇5～6h无规律宫缩者加服米索前列醇600μg或阴道上药（米索前列醇）200μg。

米非司酮与米索前列醇配伍起到协同作用，使子宫蜕膜、绒毛细胞退化、凋亡、出血、剥蜕，激活子宫肌引起节律性收缩，并能软化、扩张宫颈，排出妊娠物，同时也将IUD排出。用于终止10～16周妊娠，不论带器与否，均不影响其引、流产效果。从IUD排出情况看，约有75%的患者能在妊娠物排出前或排出时自行排出，但仍有25%的患者未能将IUD排出，必须给予清宫及时取出。由于服药后宫颈已软化、扩张松弛，此时不论是清宫还是取器，均比较容易。

5 治疗异位妊娠

常用的方法有氨甲蝶呤（MTX）肌注、静注、B超穿刺或腹腔镜下局部注射等，也有在宫腔镜下输卵管插管注射MTX治疗输卵管妊娠的报道，还有报道米非司酮单用或联合应用治疗异位妊娠的报道。

治疗方法 （1）单用法：口服米非司酮50mg/d，连服5d为一个疗程，总量250mg。（2）联合用药法：口服米非司酮50mg/d，连服3d；同时MTX20mg每天静脉推注1次，共3次为一个疗程。如治疗后血hCG下降不明显，则开始第2疗程，两疗程间隔5d。随后报道米非司酮的用量加大，一般达600mg一疗程；也有报道米非司酮100mg口服，3次/d，共7d。

米非司酮能使妊娠绒毛细胞及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促进黄体生成下降，黄体萎缩，而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。输卵管妊娠对输卵管有蜕膜反应，但较不明显且多局限于局部，这可能与输卵管内膜较宫内膜相对缺乏孕激素受体有关。所以米非司酮治疗输卵管妊娠是有效的，但必须加大剂量。

病例选择 （1）生命体征平稳；（2）B超宫腔内无妊娠囊，宫旁包块直径≤6cm；（3）血hCG＜3000U/L；（4）少量（≤3cm）或无陶氏腔积液；（5）肝肾功能正常；（6）无血液系统疾病。

临床观察 密切观察患者生命体征及腹痛和阴道出血情况，注意药物不良反应。嘱患者卧床休息，并保持大便通畅。用药后每隔3 d复查血hCG，直至降为正常范围为止。每周复查B超1次，每隔3 d复查血常规，每疗程前后复查肝肾功能。

疗效评价 （1）治愈：符合以下3项标准者为治愈：①血hCG转阴；②盆腔包块缩小或消失；③腹痛、阴道出血症状消失。（2）失败：凡符合以下标准之一者为失败：①血hCG不降或上升；②盆腔包块不缩小或增大；③出现内出血征象。

米非司酮能使妊娠绒毛细胞及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促进黄体生成下降，黄体萎缩，而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。单用米非司酮治愈率可达75%～100%。联合用药具有疗程短、疗效高和不良反应少等优点。

保守治疗的注意事项 宫外孕保守治疗中病情随时会发生变化，一般认为用药后病情应逐渐减轻，但实际情况并非如此。用药后随着药物对滋养细胞的作用，绒毛组织发生变性、坏死、溶解，使妊娠物与输卵管壁剥离，妊娠物随着输卵管的蠕动排入腹腔，局部会出现少量出血并流向盆腔刺激腹膜。所以有些患者在用药3～5d会出现腹痛加重的情况，但这种出血量一般不多，不会引起血压的明显变化。当绒毛发生变性溶解时可以释放大量的hCG进入血液，故用药后7d开始明显下降，并于2～6周降至正常。所以，当用药后一周内患者出现腹痛或腹痛加重、血hCG升高和B超提示包块增大，并不表示保守治疗失败，应严密观察病情，全面分析判断，以免过早改行手术。但是，如果用药后血hCG持续升高或维持高值不下降，异位孕囊增大有破裂倾向，应及时选择手术治疗，以避免发生大出血。

6 治疗植入性胎盘

茅云霞[6]报道米非司酮的总量达600mg。而宁键等报道[7]米非司酮配伍缩宫素治疗植入性胎盘20例，米非司酮的总量为300mg，无1例子宫切除，保守治疗全部成功。具体用法如下：剖宫产或阴道分娩后第1天开始口服米非司酮50mg，2次／d，连服3d；同时肌注缩宫素10U，2次／d（或静滴缩宫素20U，1次／d），停药4d后母乳喂养，应用抗生素预防感染。观察宫缩、阴道出血及胎盘排出情况，监测血HCG值，30～45dB超复查子宫内情况。

植入性胎盘的病因多有原发性蜕膜发育不全或创伤性内膜缺陷，使底脱膜部分性或完全性缺失所致[8]。近年来国内外已有学者研究米非司酮对胎盘激素的影响，其作用于滋养细胞的同时，更直接作用于子宫螺旋动脉上雌、孕激素受体，影响子宫螺旋动脉的血供，使植入性胎盘血供不足，从而抑制滋养细胞增殖，且诱导和促进其凋亡，使残存的胎盘坏死。缩宫素是帮助子宫收缩的常用药，与米非司酮合用有利于胎盘尽早排出。

7 用于取宫内节育器失败

方法：对于取宫内节育器失败者需经B超证实IUD在宫腔内，并进行常规妇科检查、体检，严格掌握药物适应证。未绝经妇女在月经第5d开始服米非司酮25mg，2次/d，共服3d。绝经妇女不受时间限制，服米非司酮25mg，2次/d，共服5d，服完米非司酮第2d上午，阴道后穹隆放置米索前列醇1枚，2～2.5h后在B超监控下取器。

米非司酮能使宫颈成熟、软化、直径增加。阴道后穹隆放置米索前列醇，可直接作用于靶器官，进一步促使宫颈软化，增加宫颈口的直径和降低机械扩张的抵抗性，起到协同效应。加之在B超监控下操作，能将取环勾直接勾住IUD下缘。这样，完全摆脱以往凭感觉操作，避免了意外发生，并可减少受术者痛苦，明显提高取环成功率。

8 治疗子宫肌瘤

临床应用米非司酮治疗子宫肌瘤已有不少报道，且剂量各不相同。综合分析，采用下述剂量及方法较为理想。

米非司酮10mg，每天晚上服1次，3个月为一个疗程，疗程结束后B超复查，肌瘤消失者停药；肌瘤缩小者停药1个月，月经复潮后再服第2个疗程。也有多疗程的报道，主要为临近绝经并不愿手术治疗的患者。

米非司酮治疗子宫肌瘤效果最理想的是壁间肌瘤，其次是浆膜下肌瘤，最差是粘膜下肌瘤。肌瘤体积越小，相对越好，一个疗程后瘤体明显缩小甚至消失。反之，体积越大，服药时间越长且瘤体缩小速度缓慢，甚至一个疗程后无改变；多发性肌瘤的治疗效果同样与肌瘤的个体体积以及发生位置有关，而与肌瘤的个数无关，大量临床资料证明孕激素在子宫肌瘤生长过程中起着重要作用[9]。米非司酮与孕激素争夺受体，使肌瘤萎缩。因而考虑与肌瘤假性包膜上的血管供应有关，肌瘤体积小，瘤体内血供相对丰富，米非司酮进入瘤体的药量相对较高，反之肌瘤体积增大，包膜受压，相对血供不足，甚至瘤体内变性、液化等失去原有的结构，瘤体内药物含量减少，影响米非司酮的效能。粘膜下肌瘤、浆膜下肌瘤的血供应量相对比壁间肌瘤少，所以治疗效果相对较差，或因个体对米非司酮敏感度的差异，约有23%的患者服药后瘤体无明显缩小或无改变。

米非司酮治疗子宫肌瘤停药后出现反跳现象，在年龄上有明显的差异。45岁以上的反跳现象不明显，可能与接近更年期卵巢功能衰减、性激素分泌减少有关。因此，更年期妇女的子宫肌瘤伴有明显的月经量增多、经期延长等症状，应用米非司酮治疗，是较为理想的治疗方法。

米非司酮治疗子宫肌瘤期间，由于阻滞了子宫内膜发育，患者处于闭经状态，治疗后血红蛋白有不同程度增高，重度贫血者均得到纠正。故认为对子宫肌瘤较大、合并重度贫血者，可先经米非司酮治疗一个疗程，作为手术前准备，为手术创造条件。其一，可使肌瘤缩小，便于术中操作；其二，使贫血得到纠正后再手术，可减少输血。另外，因绝经后子宫肌瘤可萎缩，故更年期妇女患有子宫肌瘤，且症状不太明显者，可服用米非司酮治疗以避免手术。

9 治疗子宫内膜异位症

自1991年Kettle[10]首次应用米非司酮治疗子宫内膜异位症使症状改善后，米非司酮在子宫内膜异位症治疗方面的应用开始受到关注。自1996年以来我国已发表临床应用的论文40余篇，涉及的治疗子宫内膜异位症的病例数有1000例左右，治疗子宫腺肌病的病例数也达300人左右。

米非司酮可直接作用于子宫内膜，下调其性激素受体（ER，PR）含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应，从而抑制异位内膜细胞的生长，这是米非司酮治疗子宫内膜异位症的机理之一。另外，还有可能降低异位细胞表皮生长因子受体（EGFR）的自（旁）分泌而抑制异位内膜的增殖，到达临床治疗的目的[11]。

米非司酮治疗子宫内膜异位症的剂量：从5mg／d、10mg／d、25mg／d、50mg／d、100mg／d,疗程3～6个月都要报道，各剂量都能缓解痛经，但不良反应发生比例随剂量增加而加大。用于预防子宫内膜异位症术后复发，术后2～3年复发率与服内美通比较差异无统计学意义[12]。

目前，临床上多偏向于如下用法：

开始服药时间：大多数在月经第1～3d，预防术后复发可在术后第3d。

剂量和疗程：比较多用的为日服25mg、12.5mg两种剂量。连续使用6个月为1个疗程。

10 治疗更年期功能性子宫出血

方法 经B超检查，诊断性刮宫排除恶性疾病后开始口服米非司酮，1次/d，10 mg/次，连用6个月。用药前检查肝肾功能，并排除血液系统疾患，用药后3个月复查肝肾功能及B超检查。

更年期功能性子宫出血是由于卵巢功能衰退，对促性腺激素的反应下降所引起的无排卵性功血。雌、孕激素的分泌相对减少[13]，无排卵。米非司酮为一种孕酮受体阻断剂，不仅有拮抗孕激素的作用，对下丘脑、垂体、卵巢、子宫均有作用。米非司酮对卵巢功能的影响，主要是抑制卵泡的发育和延迟排卵，除直接作用于卵巢外，还通过抑制促卵泡生成激素、促黄体生成激素分泌而阻止卵泡发育[14]，加速了卵巢残存卵泡的萎缩而使接受治疗的患者直接进入绝经期。

米非司酮对子宫内膜的作用主要是诱导月经和阻止子宫内膜发育。更年期功能性子宫出血患者无排卵，无黄体期，故无明显诱导月经作用。Reiasch等彩色阴道超声证实米非司酮可明显减少子宫动脉血流，增加血管阻力[15]。

临床观察，米非司酮对下丘脑、垂体、卵巢、子宫是可逆性抑制作用，有少数患者停药6周后恢复月经。因此，能否进入绝经期要取决于卵巢内残余卵泡数量。

11 用于治疗皮下埋植避孕剂所致的阴道出血

皮下埋植避孕剂为外源性单方孕激素避孕方法，避孕剂常用左炔诺酮（LNG），月经紊乱是它的主要不良反应，主要表现为阴道点滴出血[16]，也是终止使用的主要原因。研究认为，皮下埋植剂使用者异常子宫出血类型可能与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）改变有关。用免疫组化研究皮下埋植避孕剂埋植后子宫内膜ER、PR的表达后发现，ER染色减弱，PR表达增强，提示在单方孕激素制剂作用下，子宫内膜增殖受到抑制，可能由于内膜受抑制的程度与血管受抑制的程度不一致，在局部调节因子的作用下，子宫内膜血管的结构和功能的完整性受到影响，子宫间质血管扩张、充血而易发生异常出血。

米非司酮作为一种抗孕激素类药物，可与孕激素竞争子宫内膜PR。对于接受皮下埋植避孕的妇女，每月一次服用50mg米非司酮可拮抗部分LNG的作用，以减少对子宫内膜增殖的抑制，使内膜受抑制的程度与血管保持一致。

治疗皮下埋植后阴道出血，在出血的第3d首次服米非司酮50mg，以后每隔28d服50mg，连服6次。

预防皮下埋植后阴道出血，埋植剂放置当天服米非司酮50mg，以后每月月经来潮的当天服50mg，共服6次，可以改善术后阴道异常出血。

12 用于紧急避孕

口服药物紧急避孕，是指在无防护性同房或避孕措施失败后服用紧急避孕药物而达到预防妊娠的一种补救性避孕方法[17]。20世纪60年代，第一次使用大剂量雌激素，进行了激素类紧急避孕的临床研究。在70年代，加拿大医生Yuzpe开始使用含有加大剂量的乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的复方口服避孕药作为紧急避孕药。这就是有名的Yuzpe方法。在目前进行的口服药物紧急避孕研究中，国际社会推荐使用的3类药物：雌孕激素复合片、纯孕激素（左炔诺酮）和米非司酮。90年代我国将紧急避孕药物的概念从国外引进，并进行了大量的研究，与雌孕激素复合片和纯孕激素相比，米非司酮仅需用1次，并可将前两类药物房事后72h应用延长到120h，同时其剂量也从50mg、25mg用于紧急避孕[18-19]发展到使用10mg单次口服，同样收到了良好的效果，与国外报道一致[20]。

13 其他

米非司酮对妊娠和非妊娠宫颈有扩张作用，便于进行一些妇科手术操作，如宫内节育器的放置和取出，取内膜标本，宫颈管发育异常的激光分离以及宫颈扩张和刮宫术等均可应用米非司酮。

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