炎症性肠病与微生态制剂

唐玉芬，范如英，盛剑秋

1.北京军区总医院消化内科，北京 100700;2.大连医科大学

综述

炎症性肠病与微生态制剂

唐玉芬1，2，范如英1，盛剑秋1

1.北京军区总医院消化内科，北京 100700;2.大连医科大学

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不清楚的慢性肠道炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病 (Crohn’s disease，CD)两大类。其发病机制至今仍不清楚，遗传易感性、黏膜免疫和肠道微生态环境三者的相互作用被认为可能参与IBD的发病。目前的治疗包括传统治疗和生物制剂，药物治疗包括5大类型，分别是抗炎药物、免疫抑制剂、生物制剂、抗生素及症状缓解药物。微生物在IBD发病中的作用一直受到重视，本文就微生态制剂在炎症性肠病中的应用情况作一综述。

炎症性肠病;微生态制剂;治疗

炎症性肠病(IBD)是一种局部和全身的自身免疫性疾病，它的发病涉及遗传易感性、黏膜免疫和肠道微生态环境三方面因素。当前IBD的治疗在集中于调整肠黏膜的免疫失衡的同时也开始关注互补替代疗法——应用微生态制剂弥补肠道菌群的失衡。调节肠道菌群已经成为当今IBD治疗的一个热点，本文就微生态制剂与IBD的关系作一简要综述。

1 炎症性肠病(IBD)

炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其发病机制至今仍不十分明确，可能的病因包括由基因决定的宿主易感性、黏膜免疫和肠道微生态环境三者的相互作用。目前的治疗包括传统药物治疗和生物制剂生物治疗，药物治疗包括5大类型，分别是抗炎药物、免疫抑制剂、生物制剂、抗生素及症状缓解药物［1］。近来关于肠道病原微生物在IBD发病机制及其引起的一系列免疫学、微生态学、病理生理等方面的变化出现了研究和报道，同时微生态制剂在肠道免疫调节、控制炎症反应等方面的优点已有许多动物实验及临床应用证明。

2 肠道菌群与IBD发病机制的关系

随着现代微生物学的进展以及对肠道细菌与IBD不断研究，肠道细菌被认为可能参与IBD发病，肠道细菌及其产物通过刺激肠黏膜免疫系统，具有IBD遗传易感性人群的肠黏膜免疫系统功能发生紊乱而产生异常的免疫反应，该类人群发生IBD。

微生态环境平衡紊乱后，机体抵抗感染的能力下降，主要表现在以下几方面:(1)肠道定植能力下降;(2)肠壁屏障功能减退;(3)生态屏障破坏;(4)肠黏膜机械屏障受损;(5)局部免疫屏障功能减弱;(6)机体免疫功能下降。在形成UC的过程中，肠道微生态环境失调或宿主对肠道菌群应答错乱，是此病特征性免疫失调的关键始动因子和维持因子;携带遗传易感基因的个体出现肠道菌群失调后，肠道细菌及其代谢产物将作为抗原引发肠黏膜免疫功能紊乱，导致肠黏膜免疫系统不能耐受肠腔内环境，从而触发肠道炎症。Linskens等［2］发现在CD患者的粪便中，拟杆菌属和消化链球菌属增多，而双歧杆菌明显减少;UC患者中兼性厌氧菌增加。

Ohkusa等［3］从UC患者分离并培养出细菌，并滤出具有细胞毒性的上清液，用此上清液通过液相色谱分析制成有机酸浓聚物，将该类有机酸(主要成分为酪酸)或上清液给小鼠灌肠，结果发现变形梭杆菌滤出的上清液或酪酸能使小鼠发生类似人类UC的隐窝脓肿、炎症细胞浸润、细胞凋亡等结肠黏膜改变。

3 微生态制剂与炎症性肠病

3.1 微生态制剂 微生态调节剂分为益生菌、益生元和合生元;微生态制剂包括活菌体、死菌体及菌体成分的代谢产物活或性生长促进物质等;国内外已开发生产的微生态制剂主要有口服液、片剂、颗粒冲剂、胶囊、微胶囊等剂型。迄今为止，已发现的益生菌大体上可分为3大类:第一类为专性厌氧的双歧杆菌属，其中已经应用的有5种:长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌;第二类为厌氧的乳杆菌属:嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌等;第三类为兼性厌氧的球菌属:乳酸乳球菌等。此外，还有一些酵母菌(亿活)亦可归入益生菌的范畴。目前作为益生菌的主要菌种有乳酸杆菌、双歧杆菌、粪链球菌、酵母菌、地衣芽胞杆菌、枯草杆菌等。国内已被批准药准字的单一菌种的产品有:丽珠肠乐、回春生、促菌生、整肠生、降脂生、抑菌生、金双歧、贝飞达、培菲康等。

一个健康人在长期的进化过程中，体表、体腔的微生物在机体的不同发育阶段处于一种动态的生理组合，即微生态平衡状态;肠道的菌群主要分为3大类:第一类为与人体共生的生理性厌氧菌，是肠道的优势菌群，回盲部细菌密集，厌氧菌占优势如类杆菌、双歧杆菌、乳酸菌及梭状芽孢杆菌，其中双歧杆菌是肠道最主要和最大量的益生菌，具有营养及免疫调节作用，对大肠埃希菌等潜在致病菌生长起拮抗作用，与其他厌氧菌一起形成一个生物学屏障，构成微生物定植物的阻力，从而阻止致病菌、条件致病菌的入侵和定植，为人体所必需;第二类为与人体共栖的以兼性需氧菌为主的条件致病菌，肠道的非优势菌群，如肠球菌与肠杆菌，上述细菌数量处于波动之中，若在正常生理范围内，则能维持正常的生理、免疫功能，使人体肠道内菌群呈相对稳定状态，与免疫系统相互作用保持动态平衡，相当于宿主的生物屏障，当肠道菌群紊乱失平衡失调时，则对人体有害;第三类是病原菌，多数为过路菌，侵入宿主能直接破坏机体结构和功能，如:变形杆菌和假单胞菌。

3.2 益生菌治疗UC的应用 Hegazy等［4］观察30例轻中度溃疡性结肠炎患者分为两组，实验组使用柳氮磺胺吡啶2.4 g/d和微生物制剂(乳酸杆菌和发酵乳杆菌)，对照组单使用柳氮磺胺吡啶2.4 g/d，观察8周后的疗效，结果发现实验组较对照组炎症明显好转，结肠黏膜 IL-6聚集减少，TNF-α、NF-κB p65蛋白减少，髓过氧化物降低，白细胞聚集现象减轻，大便钙卫蛋白水平明显下降(P＜0.05)，表明补充微生物制剂可辅助维持缓解及预防复发。Sang等［5］检索出数据库MEDLINE、EMBASE、Cochrane Controlled Trials Register所有UC患者，并根据是否使用微生物制剂分为微生物制剂组、非微生物制剂组、安慰剂组，对比分析发现微生物制剂组较安慰剂组对UC维持缓解有效。临床研究同样发现，益生菌单独应用于IBD活动期治疗时效果不佳，用于UC缓解期维持复发时疗效则与低剂量美沙拉嗪相当。Cui等［6］对接受柳氮磺胺吡啶及糖皮质激素治疗的UC患者随机给予培菲康及安慰剂治疗8周，分别留取两组治疗前后患者的大便进行培养2周，并于治疗2个月后分别评估临床症状、结肠镜表现及病理学，使用蛋白印记分析及蛋白电泳分析结肠p65、NF-kappa B的表达，半定量分析抗炎类细胞因子mRNA的表达及PCR分析逆转录酶表达。随访2个月发现3例(20%)使用培菲康患者再发，而对照组14例(93.3%)再发，培菲康组患者大便乳杆菌、双歧杆菌明显增加而p65、NF-kappa B的表达明显减少，抗炎类细胞因子的mRNA表达活跃。证明微生物制剂能阻止NF-κB 活性、减少 TNF-α、IL-1表达，增加 IL-10表达。Ishikawa等［7］研究发现使用微生态制剂组患者结肠镜下表现明显改善，灌肠液中髓过氧化物酶、大便拟杆菌明显减少，大便pH值明显降低。Tursi等［8］对144例已经使用ASA和(或)免疫抑制剂的溃疡性结肠炎患者进行随机对照研究，实验组给予微生物混合制剂(单剂量含36亿活菌)，对照组给予安慰剂。实验组溃疡性结肠炎活动指数下降分别为63.1%、41.4%，症状缓解率分别为 47.7%、32.4%，研究表明，微生物混合制剂安全且能降低复发型轻中度溃疡性结肠炎活动指数，且对治疗直肠出血，甚至能对溃疡性结肠炎治疗8周后的者再诱导缓解。Matthes等［9］对90例急性中度远端活动的溃疡性结肠炎患者随机分为3组，分别使用40、20、10 mL大肠杆菌制剂液(含10亿大肠杆菌活菌/mL)从直肠远端灌肠，分别于治疗后第2周、第4周、第8周进行观察，研究大肠杆菌治疗溃疡性结肠炎发现40 mL剂量组缓解时间最短，其次是20 mL组，表明微生物制剂疗效与剂量有关。

3.3 益生菌治疗CD的应用 Guslandi等［10］研究对32例CD患者随机给予美沙拉嗪1 g，3次/d或美沙拉嗪1 g，2次/d+酵母菌1 g，1次/d。治疗6个月后分别观察疗效(通过克罗恩病活动指数评估)，接受美沙拉嗪1 g，3次/d的CD患者活动指数为37.5%，接受美沙拉嗪1 g，2次/d+酵母菌1 g，1次/d的CD患者活动指数为6.25%。虽然设计周密、双盲的临床对照试验为数不多，但近年来人们应用益生菌治疗IBD实验动物已经取得了令人鼓舞的结果。目前有关益生菌在IBD治疗中的效果最有力的证据是在贮袋炎中的治疗，CD主要是由于小肠黏膜通透性增加而屏障作用下降导致大量抗原进入肠内组织，Garcia Vilela等［11］认为酵母菌可能有改善肠道黏膜屏障作用，目前尚无实验证明益生菌能诱导CD缓解或维持缓解。

4 应用益生菌的注意事项

使用益生菌制剂最基本的条件之一是益生菌菌株不引起感染，Timmerman等［12］提出单菌株、多菌株、多菌种较单一菌种治疗儿童腹泻效果好，多菌种能更好地清除羔羊体内的大肠杆菌，推测多菌株或多菌种联合治疗IBD可能效果较单一菌种效果好，多菌种可能产生协同或抑制效应，这些都是目前尚不清楚而又具有探讨价值的热点问题。

微生态失调与感染的关系极为密切，引起感染的微生物可能是致病菌或病原体，但正常微生物群易位或易主也可以引起感染;从微生物环境的视角去审视感染的发生、发展和结局，将会为感染病的防治提供新的思路;微生态学防治感染的原则是从健康出发，注重微生态平衡，维持整体功能，杀菌并促菌，合理应用抗菌药，从而提高防治效果;它的核心纠正微生态失调，维护微生态平衡;一些危重症合并感染时，不可避免地使用抗菌药，抗菌药势必要对微生态产生影响，现在的资料显示抗菌药与微生态调节剂联合应用可能使之避免。

5 结论

微生态制剂在IBD尤其是UC中的应用已在临床中得到证实，其临床应用主要表现在预防UC复发及维持缓解，且疗效与剂量相关;多株益生菌的混合制剂可能效果更佳，但复合活菌制剂与单一菌种制剂的疗效缺乏对比研究，不同菌种之间的相互作用还需要进一步关注;目前对于微生态制剂在CD的应用缺乏有力的证据及试验数据，将来还需要大量的临床研究证实，益生菌制剂已经进入IBD中，对于用药的剂量、安全性、时机、疗程等有待进一步研究明确;新的分子学技术使得微生物制剂的研究再次复苏，近来微生物制剂在IBD及肠道功能紊乱中的使用增多，商家的兴趣转向微生物制剂，微生物制剂的应用前景将更加美好，将来甚至比免疫抑制剂效果更好。

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Inflammatory bowel disease and microbial agents

TANG Yufen1，2，FAN Ruying1，SHENG Jianqiu1
1.Department of Gastroenterology，the Military General Hospital of Beijing PLA，Beijing 100700;2.Dalian Medical U-niversity，China

Inflammatory bowel disease(IBD)included ulcerative colitis(UC)and Crohn’s disease(CD)，whose etiology is still unknown.The interaction，among the three factors of genetic susceptibility，mucous immune and intestinal bacteria environment，is possible contributed to the development of IBD.So far，therapies comprise of conventional therapies and biologic agents.Drugs used for IBD are classified as five kinds，namely anti-inflammatory drugs，immunosuppressive agents，biologics，antibiotics and drugs for symptomatic remission.The role of microorganisms in the cause of IBD has always been taken seriously.In this paper，we will review the utilization of microbial agents in IBD.

IBD;Microbial agents;Therapy

R574

A

1006－5709(2012)08－0782－03

2012-02-12

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.028

盛剑秋，主任医师，教授，博士生导师。E-mail:jianqiu@263.net