米力农的合成工艺研究

王新军 王慰

（河南辅仁医药科技开发公司，河南 郑州 450003）

米力农(milrinone),又名米利酮，化学名为：2-甲基-6-氧-1，6-二氢-（3，4′-双吡啶）-5-甲腈。用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭患者。1987年在美国上市，此后静脉注射米力农被美国等其他国家广泛应用以改善心力衰竭患者的心脏功能，同时应用于心外科患者的术前和术后。

一 合成路线的选择

（一）文献合成工艺路线简介

1文献合成路线1 [1~3]：

该反应路线反应对无水的要求比较高,所用的试剂必须经过无水处理,反应副产物多，反应收率仅为15%左右,而且第一步中苯基锂比较昂贵，第三步反应用金属钠，比较难控制，不利于工业化生产。

2文献合成路线2 [4~6]：

该路线第一步同样采用苯基锂，所以对无水的要求比较高，并且第三步反应采用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛作为缩合物，该原料价格比较昂贵，且更加不稳定，对使用和储存的要求高，而且工艺中采用索氏提取器抽提后再重结晶，操作繁琐，总收率才16%，也不适合工业化生产。

3文献合成路线3 [7]：

该文献反应路线的设计相对于方法一和方法二比较，有了较大提高，总收率也有了较大提高，达到25%左右，但是该反应用到了氯仿，氯仿的毒性比较大，对人的身体危害比较大，不利于工业化生产。

（二）合成工艺路线选择

我所选用的工艺路线是用4-甲基吡啶和乙酸酐酰化反应得到1-（4-吡啶基）-2-丙酮（Ⅰ），而后再用1-（4-吡啶基）-2-丙酮和原甲酸三乙酯缩合反应生1-乙氧基-2--（4-吡啶基）乙烯基甲基酮（Ⅱ），最后由Ⅱ和氰乙酸铵环合生成2-甲基-6-氧-1，6-二氢-（3，4′-双吡啶）-5-甲腈（米力农）。该合成路线和工艺方法适合工业化生产,反应操作简便,反应条件温和,原料国内可以自给,且原料便宜。该路线的具体路线如下图4：

二 实验部分

熔点采用X-4数字显示显微熔点仪测定，核磁谱采用Bruker ARX-300核磁共振仪测定，质谱采用Aglient 1100液相色谱联用仪测定。所用原料及试剂均为国产化学纯和分析纯。

（一）1-（4-吡啶基）-2-丙酮的制备

室温条件下， 将4-甲基吡啶（67.0g）、乙酸酐（220.0g）加入到烧瓶中搅拌，而后滴加浓硫酸（4.0ml），滴加完毕后升温到回流,保温140℃回流反应6h，反应完毕后自然降温，而后减压（T=80℃,P≤-0.09Mpa）浓缩蒸出溶剂，加入无水乙醇（80ml），升温回流搅拌8h，减压（T=50℃,P≤-0.09Mpa）浓缩蒸出溶剂,滴加20%的氢氧化钠溶液（20.0g氢氧化钠溶解于80ml纯化水中），搅拌2h，加入二氯甲烷进行萃取（100ml*3），萃取完毕，向二氯甲烷相中加入20.0g无水硫酸镁干燥。过滤，常压回收二氯甲烷，减压回收4-甲基吡啶24.2g,继续减压精馏收集（86～98℃/10mmHg）的馏分，得到28.3g,收率45.2%

（二）1-乙氧基-2--（4-吡啶基）乙烯基甲基酮的制备

将1-（4-吡啶基）-2-丙酮（Ⅰ）22.5g（0.167mol）、 原 甲 酸 三 乙 酯36.3g（0.245mol）、冰乙酸45.0g、乙酸酐46.0g加入到烧瓶中搅拌，升温回流搅拌反应6h，，然后向反应体系中加入无水乙醇900ml，继续回流搅拌1h，然后减压浓缩蒸出溶剂，得到深红棕色液体（Ⅱ），不需精制，直接用于下步投料。

（三）2-甲基-6-氧-1，6-二氢-（3，4′-双吡啶）-5-甲腈（米力农）粗品的制备

将无水甲醇310ml加入到烧瓶中，搅拌，冰水浴降温到10℃以下,而后向反应体系中缓慢加入甲醇钠(36.0g),降温搅拌,10℃以下向反应体系中加入氰乙酰胺（18.0g），降温搅拌，10℃以下加入中间体Ⅱ,搅拌均匀，加热回流搅拌反应4.0h，反应完毕，降温搅拌，10℃以下，搅拌2h，过滤，滤饼用无水乙醇（54ml*2）洗涤，得到类白色固体。而后将得到的类白色固体放入500ml的三口烧瓶中，同时向反应体系中加入190ml纯化水溶解，而后向反应体系中加入2.0g活性炭，搅拌2h脱色（体系温度在20～30℃），过滤，滤液用冰水浴降温到10℃以下,而后用冰乙酸调节体系的PH=7.之后继续搅拌2.0h，过滤，滤饼用水（50ml*2）洗涤，滤饼60℃鼓风干燥12h以上,得到类白色固体28.6g，两步收率81.7%，mp＞300℃（文献mp＞300℃）。

元素分析，1HNMR确证结构，δ：8.0（NH）,1.71(CH3),8.71(CH),7.51(CH),7.70 (H)。

（四）米力农粗品的精制

将米力农粗品20.0g加入到250ml的三口烧瓶中，加入5%的NaOH溶液135.0ml（6.75gNaOH,135ml纯化水），搅拌均匀，溶解完全，同时加入2.0g活性炭， 60℃搅拌2.0h。过滤，滤液降温到10℃以下,滴加冰乙酸10ml左右，调节体系的PH=7. 10℃以下搅拌2.0h，过滤，滤饼用水（35.0ml*3）洗涤，得到米力农精制品18.8g，收率94.0%。

[1] Hey JW.Wibaut JP. Syntheses with the aid of γ-plcoly-lithium .Hecueit.1953.72,522

[2] Osuch C.Levine R.The synthesis of nitrogeh-containing ketones VI.A study of the acylation of 4-picoline. J ory Chem.1957.22,939

[3] 徐芳 ，任进知 .米力农的合成 中国医药大学学报 199627（6）337.

[4] US 1979,4313951(CA 1982,96;65943).

[5]US 1981,4305948;(CA 1982,96;122642P).

[6] 郑孝章等,强心米利酮的合成,中国医药工业杂志,1990,21(11);486.

[7] 刘启明等,磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定,华中科技大学学报,VOL.34 NO.1 P.74.