热灌注基础上腹腔内贝伐珠单抗联合化疗治疗恶性腹水的临床观察

赵 辉，杜 楠，孙君重，付 艳，高 珂

(解放军总医院第一附属医院，北京100048)

目前，临床上针对恶性腹水的治疗多采取在全身治疗的同时将腹水抽取或引流后腔内应用化疗药物或生物制剂的方法，但疗效欠佳。近年来，热灌注治疗联合腔内化疗被证明对治疗恶性腹水更为有效，但整体疗效仍不理想。新的研究表明，血管内皮细胞生长因子(VEGF)在恶性腹水的形成中起到了十分重要的作用［1～6］。本研究在热灌注的基础上通过使用腹腔内注射抗VEGF药物贝伐珠单抗联合腔内化疗，以期能够有效地控制恶性腹水，减轻患者痛苦，改善患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2009年3月～2011年8月在我科治疗的恶性腹水患者57例，均为晚期恶性肿瘤患者，并经腹水脱落细胞学检查证实为恶性腹腔积液。其中男27例、女30例，年龄40～82岁，随机分为腔内注射贝伐珠单抗联合化疗组(治疗组)28例和单纯腔内化疗组(对照组)29例，治疗组男14例、女14例，年龄(52.2±11.3)岁，PS评分0分6例、1分13例、2分9例，临床诊断胆管细胞癌1例、胃癌7例、肝细胞肝癌2例、大肠癌5例、卵巢癌10例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤1例。对照组男13例、女16例，年龄(53.8±13.2)岁，PS评分0分6例、1分11例、2分12例，临床诊断胆管细胞癌2例、胃癌9例、肝细胞肝癌3例、大肠癌5例、卵巢癌8例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤0例。两组患者一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者在B超定位后行腹腔穿刺置单腔中心静脉导管，置管后尽可能引流尽腹水。研究使用腔内肿瘤热循环灌注机(国产)，机器循环导管入口接中心静脉导管，灌入1 500～3 000 mL 43～45℃ 0.9%生理盐水。再次于超声引导下于前次穿刺导管对侧行腹腔穿刺引流，并留置软管。机器循环导管出口接引流软管。操作机器持续循环40 min以上，然后排尽灌注液。治疗组患者使用贝伐珠单抗(安维汀)300 mg联合氟尿嘧啶(5-FU)1 g溶于生理盐水20 mL中，腹腔内注入，肝素帽封管。所有患者在治疗前30 min给予托烷司琼5 mg静脉注射预防呕吐，嘱患者每15 min缓慢变换体位1次，以利于药物均匀分布整个腹腔，与腹膜广泛接触，发挥最佳疗效，72 h后开放引流，每周用药1次。详细记录用药后的反应，每周复查血常规、B超，治疗结束后复查肝肾功能，评价疗效和毒副反应。对照组除腔内不加用贝伐珠单抗(安维汀)治疗，其余治疗方法同治疗组。

1.3 疗效判定标准

1.3.1 近期客观疗效 按照WHO标准判定，完全缓解(CR):积液完全消失，症状消失，无积液且稳定4周以上;部分缓解(PR):积液减少50%，症状改善，残留的积液观察4周无增长;稳定(SD):未达到以上指标，并且持续4周以上;进展(PD):腹腔积液较原来增加，以CR+PR计算总有效率。

1.3.2 生活质量(QOL) 参照KPS评分变化，分为QOL改善(KPS评分增加≥10分)、QOL稳定(KPS评分变化＜10分)及QOL降低(KPS评分减少≥10分)。

1.3.3 毒副反应 药物毒性反应按照NCI CTC3.0标准评价，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS11.0软件进行统计学处理，组间比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验。以P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 近期疗效 57例患者均完成了1～3周的治疗，治疗组CR 17例(60.71%)、PR 7例(25.00%)、SD 3例(10.71%)、PD 1例(3.57%)、总有效率为85.71%(24/28)，对照组分别为9例(31.03%)、8例(27.59%)、5例(17.24%)、7例(24.13%)和58.62% (17/29)，治疗组有效率高于对照组(P＜0.05)。

2.2 生活质量 57例患者中，治疗组QOL改善者为22例(78.57%)，QOL稳定者及QOL降低者分别为4例(14.29%)及2例(7.14%);对照组QOL改善者为13例(44.83%)，QOL稳定者及QOL降低者均为8例(27.59%)。治疗组的生活质量改善率高于对照组(P＜0.05)。

2.3 毒副反应 全组患者的治疗耐受性良好，仅有轻度恶心呕吐和发热，无Ⅲ、Ⅳ度毒性，无出血、蛋白尿、血栓等不良反应。见表1。

表1 腔内贝伐珠单抗联合化疗与腔内单纯化疗治疗恶性腹水的毒副反应［例(﹪)］

3 讨论

恶性腹水是晚期恶性肿瘤患者的严重并发症，临床上患者一旦出现恶性腹水，即意味着病变已到晚期，研究数据表明50%左右的晚期或复发的恶性肿瘤患者可出现恶性腹腔积液［7］。尽管晚期肿瘤患者生存期有限，但成功的姑息治疗可减少腹水生成，减轻腹胀、气促，改善进食，对提高患者的生存质量具有积极作用。目前治疗恶性腹水的方法较多，主要以局部治疗为主，常采用反复穿刺抽液、腔内置管引流联合腔内灌注药物的方法，同时结合全身利尿、补充白蛋白、限制水钠摄入、化疗等综合治疗措施。腔内灌注药物目前临床上应用的主要分为抗肿瘤药物(以化疗药物为主)、硬化剂及生物制剂、免疫调节剂等，抗肿瘤药物包括顺铂、氟尿嘧啶、榄香烯等;硬化剂则有四环素、滑石粉等;生物制剂包括白细胞介素2、金葡素等。临床治疗上应用更多的则是采用化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶单药治疗或联合生物制剂治疗恶性腹水，结果显示仅对部分患者有效。

腹腔热灌注治疗恶性腹水近年来在临床上应用广泛，其机理是主要是［8］:①高温改变了毛细血管的血流灌注，因而改变了药物在组织中的分布，使原有药物达不到的地方药物浓度增加;②高温破坏肿瘤细胞的稳定性，增加了细胞膜的通透性，使药物容易进入细胞内，增加细胞内药物浓度，同时使细胞膜的功能障碍、乏氧、无氧糖酵解进一步增加，导致pH值降低，药物在酸性环境中增加了活性，增强了灭活癌细胞效应;③高温改变了化疗药物细胞毒性作用，在有效热度下对药物产生耐受的细胞，敏感性随之增高，并可抑制热休克蛋白的合成，阻止热耐受发生。大量基础及临床研究证实腹腔热灌注化疗有局部高效药代动力学优势。

近年来新的研究表明，VEGF水平升高、肿瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是肿瘤浸润或转移至腹膜后，导致恶性腹水形成的重要因素［1～6］，其中VEGF通过与其受体KDR、Flt-1间相互作用发挥生物学活性，在恶性腹水形成的过程中起到了重要作用。恶性腹水中，VEGF浓度明显升高，通过阻滞VEGF，可以减少腹水的形成［9］。有研究表明，口服VEGF受体抑制剂PTK787，50 mg/kg可抑制VEGF活性，降低血管通透性，进而抑制恶性腹水的形成［10］。国内亦有研究证实，恶性腹水患者VEGF异常升高者达88.9%，经抗VEGF抗体治疗后，VEGF水平下降≥25%者较下降＜25%者在疗效、生活质量改善方面均有明显提高［11］。上述研究表明，VEGF对恶性腹水的形成起着重要的作用，因而抑制VEGF的活性可能对治疗恶性腹水具有良好的疗效。

贝伐珠单抗(安维汀)是目前已在全球多个国家上市的用于多种肿瘤治疗的一种安全有效的人源性单克隆抗VEGF抗体，它通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，导致肿瘤血管退化、存活的肿瘤血管正常化以及肿瘤新生和再生血管生成抑制等，从而达到持续抑制肿瘤细胞的生长和转移的治疗目的。基于上述背景，本研究采用在热灌注的基础上应用贝伐珠单抗(安维汀)联合氟尿嘧啶腔内注射治疗恶性腹水，并与在热灌注的基础上单纯使用氟尿嘧啶腔内注射进行比较。结果显示，贝伐珠单抗(安维汀)联合氟尿嘧啶腔内注射治疗恶性腹水具有非常好的近期疗效，有效率达85.7%，明显优于氟尿嘧啶单药腔内注射组58.6%，整体治疗效果优于氟尿嘧啶组。不良反应方面，两组患者均无严重的Ⅲ度、Ⅳ度不良反应，而在白细胞减少、消化道反应(恶心、呕吐)、乏力等不良反应的发生率方面，两组之间无统计学差异。

综上所述，在热灌注的基础上应用贝伐珠单抗(安维汀)联合氟尿嘧啶局部治疗恶性腹水的治疗，有较为明显的近期疗效，它可以有效减少腹腔积液量，从而改善患者的不适症状，提高其生活质量。治疗过程中，未发现其有严重的不良反应，具有良好的耐受性及安全性。它为恶性腹水的治疗提供了一种新的思路和手段，值得进一步研究探讨。

［1］Belotti D，Paganoni P，Manenti L，et al.Matrix metaloproteases (MMP9 and MMP2)induce the release of vascular endothelial growth factor(VEGF)by ovarian carcinoma cells［J］.Cancer Res，2003，63(17):3224-3229.

［2］Geva E，Jaffe RB.Role of vascular，endothelial growth factor in ovarian physiology and pathology［J］.Fertil Steril，2000，74(3): 429-443.

［3］Sartori S，Nielsen I，Tassinari D，et al.Evaluation of a standardized protocol of intracavitary recombinant interferon alpha-2b in the palliative t reatment of malignant peritoneac effusions.A prospective pilot study［J］.Oncology，2001，61(3):192-196.

［4］Tamsma JT，Keizer HJ，Mendeers AE.Pathogenesis of malignant ascites Starling's law of capillary hemodynamics revisited［J］.Ann Oncol，2001，12(10):1353-1357.

［5］Grove CS，Lee YC.Vascular endothelial growth factor the key mediator in pleural effusion formation［J］.Curr Opin Pulm Med，2002，8(4):294-301.

［6］Hasumi Y，Mizukahmi H，Umhe M，et al.Soluble FLT-1 expression suppresses carcinomatous ascites in nude mice bearing ovarian cancer［J］.Cancer Res，2002，62(7):2019-2023.

［7］Neragi M，Iandoab S.Malignant pleural effusion，current and evolving approaches for its diagnosis and management［J］.LungCancer，2006，54(1):1-9.

［8］罗京伟，熊京红，徐国镇，等.射频热疗加腹腔热灌注化疗治疗晚期腹腔恶性肿瘤2例的近期疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2002，11(2):122-125.

［9］Verheul HM，Hoekman K，Joma AS，et al.Targeting vascular endothelial growth factor blockade:ascites and pleural effusion formation［J］.Oncologist，2000，5(suppl):45-50.

［10］Xu L，Yoneda J，Herrera C，et al.Inhibition of malignant ascites and growth of international joumal of oncology［J］.Int J Oncol，2000，16(3):445-454.

［11］何义富，孙玉蓓，陈健，等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶治疗恶性腹水的初步探讨［J］.临床肿瘤学杂志，2009，14(3):252-255.