乌司他丁对脓毒症患者C-反应蛋白及血管内皮生长因子表达的影响

封萍 陈艳明 廖谷清

脓毒症是危重症医学研究的热点与难点，是危重症患者死亡的常见原因。研究表明[1]，它与失控炎性反应、免疫功能紊乱及大量炎症介质的释放密切有关。C反应蛋白（CRP）是炎症反应的重要指标。血管内皮生长因子（VEGF）是直接作用于血管内皮细胞的生长因子，具有增加微血管通透性等功能。其在脓毒症中的作用国外已开展研究，国内研究尚不多。本研究重点观察乌司他丁对脓毒症患者的CRP及VEGF的影响，并评价其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 实验材料 VEGF ELISA 试剂盒（上海西唐生物科技有限公司进口分装）；乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司）。

1.2 研究对象 根据2001年国际脓毒症会议定义的脓毒症诊断标准[2]，选取因脓毒症入住ICU的患者40例，其中男22例，女18例，年龄18～78岁。随机分成常规对照组和乌司他丁组。两组性别、年龄、APACHE II评分等差异均无统计学意义。见表1。所有患者均没有接受抗肿瘤药物、放射治疗和免疫抑制剂治疗，均非移植患者、恶性肿瘤患者、对乌司他丁过敏患者、人类免疫缺陷病毒感染（艾滋病）患者、粒细胞缺乏者。

1.3 方法 所有患者采用常规的抗休克及监护治疗，如治疗原发病、控制感染、营养支持、器官功能支持、纠正水、电解质紊乱和酸碱失衡等。乌司他丁组在此基础上给予乌司他丁，使用方法：乌司他丁20万U加入生理盐水20mL溶解静注，每8小时1次，疗程7d。所有患者监测治疗后外周血CRP，以及血清中的VEGF，并比较两组患者APACHE II评分。

表1 常规治疗组与乌司他丁组治疗前临床资料比较

1.4 标本采集及检测 所有患者晨起空腹时采集静脉血10mL，立即注入含0.05mL肝素的无菌离心管。一部分离心分离血清后使用全自动分析仪CT-7200免疫浊度法测定CRP。另一部分离心分离血清后，采用ELISA方法检测血清中VEGF水平，按试剂盒说明进行操作，在450nm处测吸光度值，根据标准曲线求VEGF的浓度。所有过程均严格无菌操作。

2 结果

常规治疗组第7天外周血CRP及VEGF分别为（59±28）ng/L，（97±28）ng/L；乌司他丁组治疗第7天外周血CRP及VEGF分别为（31±16）ng/L，（41±10）ng/L。乌司他丁组治疗后第7天的外周血CRP及VEGF较治疗前明显下降（P＜0.05），且较常规治疗组下降明显（P＜0.05）。乌司他丁组治疗后第10天的APACHE II评分[（11±6）分]明显低于常规治疗组[（15±7）分]（P＜0.05）。

3 讨论

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，其本质为感染性因素（如细菌、真菌、病毒及其毒性产物等）诱发的失控性炎性反应和免疫功能紊乱[3]。目前临床上，早期糖皮质激素的适量应用、重组人类活化蛋白C，血糖的控制[4]及有效使用抗生素等原则使脓毒症患者的救治率有所提高，但仍有许多患者因为多脏器功能衰竭而死亡。乌司他丁是从人尿液中发现的尿胰蛋白酶抑制剂，它能抑制多种水解酶的活性，减轻水解酶对组织器官的损害，稳定溶酶体膜、清除氧自由基及脂多糖、调控炎症介质释放，抑制心肌抑制因子产生，改善休克时的循环障碍状态，抑制血栓素、血管内皮素升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡，抑制凝血系统活化，改善重要脏器灌流[5]。

CRP是肝脏合成的急性时相蛋白，具有激活补体和促进粒细胞及巨噬细胞的吞噬作用，是目前临床上最有用的急性时相反应指标。CRP升高的程度可反映炎症组织的大小或活动性[6]。而脓毒症与炎性反应的失控有密切联系。本研究发现脓毒症患者的外周血CRP在治疗后均低于治疗前，而加用乌司他丁组的下降程度更明显，说明乌司他丁能有效抑制炎症反应、减轻炎症损伤。

VEGF是已知体内最强的促进血管通透性的活性物质，脓毒症早期，VEGF的增高可导致血管通透性增加，从而发生毛细血管渗漏，进一步加重炎症反应。Vander Flier等[7]发现，微血管通透性增加是脓毒症发生发展的关键因素，而VEGF是控制血管通透性的关键细胞因子，是导致危重患者炎症相关毛细血管通透性增加的潜在因素。本研究结果显示，乌司他丁组中外周血VEGF水平明显低于常规治疗组，VEGF的降低减轻了对微血管的损伤。

APACHE II评分作为重症患者的病情分类和预后的预测系统，分值越高，表示病情越重，预后越差，病死率越高[8]。本研究结果表明，乌司他丁组的APACHE II评分明显低于常规治疗组，说明加用乌司他丁比常规治疗更能改善患者预后，更有利于脓毒症的病情控制。

总之，乌司他丁可以降低脓毒症患者外周血CRP、VEGF与APACHE II评分的水平，改善患者预后，其作用机制可能是通过降低血中的VEGF表达水平。乌司他丁对于脓毒症患者具有良好的临床应用价值。

[1]宋振举，郦珊珊，童朝阳,等.脓毒症患者血清炎症/抗炎症细胞因子浓度与预后的相关性研究[J].中国急救医学，2008，28(9)：785-787.

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[7]Vander Flier M,van Leeuwen HJ,van Kessel KP,et al.Plasma vascular endothelial growth factor in severe sepsis[J].Shock,200523(1):35-38.

[8]李旭忠，崔广清，孙卫和，等.乌司他丁对脓毒症患者Apache II评分的影响[J].实用临床医药杂志，2010,14（13）：68-69.