血管紧张素转换酶抑制剂在血管新生中的作用

高 璐，于德民

(天津医科大学代谢病医院，天津 300070)

血管新生是指在某些生理及病理情况下(如创伤修复、肿瘤生长或缺血性疾病)，通过分化的内皮细胞(ECs)的增殖、迁移和从已经存在的血管衍生出新的毛细血管的过程。这是一个受多种因子调节的复杂过程。在这些因子中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)-肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要效应物，被认为与血管新生的调节有关。研究表明，AngⅡ能通过各种信号通路刺激ECs增殖，增加缺血肢体的毛细血管密度和血液灌注[1]。大量研究业已证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在肿瘤和视网膜病变中对血管生长发挥肯定的抑制作用。但关于其在缺血性血管新生中的作用则得出了促进和抑制血管形成两种结论。迄今关于该类药物在血管新生中的地位仍存在争议。

1 ACEI抑制病理性血管新生

1.1抑制肿瘤血管生成 早在十余年前就有学者发现，卡托普利能抑制肿瘤的血管新生，而赖诺普利和依那普利则不具有这种活性，推测抗肿瘤血管新生可能并不是ACEI这一类药物所共有的特性。Yoshiji等[2]观察了培哚普利和AT1受体拮抗剂对鼠肝细胞癌生长的作用。研究发现，只有培哚普利表现出对肿瘤生长和血管新生的抑制作用。体外研究显示，培哚普利的活性形式培哚普利拉能抑制小管的形成和血管内皮生长因子(VEGF) mRNA表达。提示ACEI通过独立于AngⅡ受体的阻断抑制肿瘤的血管新生，其机制可能涉及了VEGF表达的变化。在Noguchi等[3]的研究中，培哚普利和干扰素-β联合治疗能抑制肝细胞癌的生长和肿瘤的血管生成，并减少VEGF的表达。Egami等[4]研究发现，血管紧张素1型受体(AT1)可使小鼠的肿瘤生长速度和血管生长明显减慢，这与肿瘤周围组织中巨噬细胞数的减少有关，这些细胞强烈地表达VEGF蛋白。由此提示，AngⅡ的AT1受体亚型在介导体内肿瘤相关的血管形成和生长中发挥重要作用。

1.2抑制视网膜病理性血管新生 视网膜和虹膜新生血管形成是糖尿病(DM)所特有的微血管病变,并且是DM患者致盲的主要因素。目前刺激视网膜血管新生的病因尚未完全阐明。但大量研究已经证实，在人类和其他物种的眼中存在RAS的各种组分，包括肾素、血管紧张素转换酶(ACE)和 AngⅡ受体的表达。而在DM状态下存在视网膜局部RAS的过度激活[5]。越来越多的证据表明AngⅡ可能与视网膜的血管紊乱有关，包括背景期和增殖期的视网膜病变。除了血流动力学作用外，AngⅡ还有刺激细胞增殖和血管生长的作用。多数研究认为，AngⅡ的促血管生长作用由AT1介导，并部分通过VEGF信号通路的激活起作用。但也有研究认为，AT1和AT2均能介导视网膜的VEGF上调[6]。

对牛视网膜ECs的体外研究和对兔角膜给予AngⅡ处理诱导新生血管形成的报道都提供了AngⅡ促进眼部血管生成的证据[2，6]。AngⅡ能增加VEGF及其受体在视网膜ECs中的表达。并且在视网膜病变模型中RAS的阻断能减少VEGF的上调[5，7]。这些研究为RAS阻断剂治疗视网膜微血管病变提供了理论基础。事实上，RAS阻断剂在各种视网膜病变模型中都能阻止新生血管的形成[5，7，8]。如Nagai[7]的研究显示，雷米普利能抑制脉络膜新生血管形成，并下调VEGF、细胞间黏附分子(ICAM)-1和单核细胞化学趋化蛋白(MCP)-1的mRNA 和蛋白水平。Moravski[8]的研究提示，赖诺普利通过抑制VEGF及其受体在视网膜内皮细胞中的上调而阻止DM大鼠视网膜和虹膜的新生血管形成。Ebrahimian等[5]的研究也证实培哚普利能阻止糖尿病(DM)小鼠的视网膜血管新生和VEGF上调。但也有研究提示，另一种ACEI-卡托普利对DM大鼠视网膜血管新生的抑制与VEGF无关[9]。有关ACEI治疗视网膜病变的机理还有待进一步研究。

2 对缺血性血管新生的影响

2.1促进缺血心肌的血管再生 在过去的10年中大量循证医学证据充分证明了ACEI治疗心血管疾病的价值。ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病残率和病死率，并被用于高危人群的二级预防。一些研究证实，ACEI的心血管保护作用部分源于其对心肌微血管再生的促进作用。

前已述及，AngⅡ通过各种信号通路介导对血管新生的促进作用。因此，在ACEI治疗的情况下，促血管新生的AngⅡ减少或从受体上解离，而肾素释放的代偿性增加导致血管紧张素原(AGT)裂解加速，由此增加了血管再生抑制物des(AngⅠ)-AGT和Ang(1-7)的水平。因此，平衡应向抑制血管生长方向移动。这在ACEI对肿瘤和视网膜病变等病理性血管新生的抑制作用中已经得到证实。但许多研究却发现ACEI能促进缺血诱导的新生血管形成[10,11]。对这种现象的一种解释是ACEI同时引起促血管生成的缓激肽(BK)的释放增加，并通过加强BK对其受体的激活而增强BK的内在活性[12]。此外，ACEI还能延长BK半衰期，稳定与NO形成相关的BK受体[13]。较早的研究发现，对有中风倾向的自发性高血压大鼠(SHR)分别予大、小剂量的雷米普利(0.01和1 mg/kg·d-1)治疗均能阻止左室肥厚的进展、显著增加心肌毛细血管密度，并独立于血压的下降。且这种作用被联合BK-B2R阻断剂治疗所抵消。Toblli等[10]对肥胖的Zucker大鼠予培哚普利治疗后发现，该药能有效促进心肌毛细血管新生，BK、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和VEGF通路可能与这种作用有关。在一项体外研究中，ACEI能通过上调eNOS和碱性成纤维细胞生长因子(FGF)-2的表达促进冠状内皮细胞的生长并诱导毛细血管形成[11]。总之，上述研究提示ACEI的心血管益处可能部分源于BK的由NO介导的促血管生长作用。

2.2对肢体缺血后血管新生的影响

2.2.1促进肢体缺血后血管新生 尽管目前普遍认为，ACEI能促进缺血心肌的微血管新生，但关于ACEI对肢体缺血后血管新生的影响却得出了促进和抑制两种结论[5,12-19]。早在1992年就有研究发现，ACEI能促进STZ诱导的DM大鼠肢体肌肉的血管新生。此后Silvestre等[14]研究发现，培哚普利与吲哒帕胺联合治疗能促进大鼠的后肢缺血后血管新生，并与VEGF和eNOS的上调有关。但他的另一项研究却提示，培哚普利的促血管新生作用与eNOS有关，与VEGF无关[15]。2005年，有学者同时观察了培哚普利对1型DM小鼠视网膜和缺血肢体血管再生的影响，结果表明培哚普利通过对局部RAS的抑制阻止视网膜新生血管形成，通过对BK通路的激活促进肢体缺血性血管新生。作者认为局部的微环境可能影响ACEI最终的生物学效应[5]。You等[16]对单侧肢体缺血的自发性高血压大鼠(SHR)和血压正常的Wistar Kyoto大鼠(WKY)予培哚普利与吲哒帕胺单药或联合治疗后发现，两药单独或联合治疗均能使SHR受损的血管新生和足部灌注得到恢复，并与eNOS和VEGF的蛋白表达增加相关[17]。Li等对后肢缺血的AT1a敲除(AT1aKO)小鼠予雷米普利治疗21 d，结果显示雷米普利对于AT1aKO小鼠的缺血性血管新生具有促进作用，并与VEGF及其受体(VEGFR2)的mRNA表达增加有关。Gao等[18，19]对单侧肢体急性缺血的正常和1型DM小鼠分别予培哚普利治疗4周后发现，培哚普利对正常和DM大鼠肢体缺血性血管新生均具有促进作用，且这种作用在DM组的表现更为显著。进一步的研究提示培哚普利的促血管新生作用由BK所介导，并与B1R的激活相关。其机制涉及了VEGF-eNOS-bFGF通路的激活。这为ACEI作为一种血管新生促进剂用于治疗肢体缺血性疾病提供了有力证据。

2.2.2抑制肢体缺血后血管新生 尽管大量研究提示ACEI对缺血性血管新生具有促进作用，但也有研究得出了相反的结论。例如Emanueli等[20]研究提示，在肢体缺血的小鼠模型中，雷米普利抑制小鼠的代偿性血管新生，并导致缺血后恢复的延迟和损害。由于雷米普利联合缓释肽1型受体(B1R)和缓释肽2型受体(B2R)阻断剂治疗后其有害的作用不受影响，因此激肽可能对由AngⅡ减少带来的负面影响没有平衡作用。Chappell等[21]也发现，赖诺普利治疗增加大鼠后肢Ang(1-7)的释放，而Ang(1-7)具有抗血管新生作用。另有研究提示，ACEI治疗后由于AngⅡ的减少而使其代谢产物AngⅣ的形成减少，而后者具有促血管新生作用。上述研究均提示，ACEI对肢体缺血性血管新生起抑制作用。

综上所述，尽管由于ACEI在降压和靶器官保护，尤其是在心血管事件干预中的出色疗效使其地位不断提升，临床应用也日趋广泛，但其在缺血性血管新生中的作用及有关机制的研究却存在诸多争议。此外，结合ACEI对肿瘤和视网膜病变等病理性血管生长的抑制作用，更引起了人们对其在血管新生中作用的极大兴趣。因此，深入研究ACEI在血管新生中的作用及相关机制，对于指导临床用药、开发新的治疗策略具有深远意义。

1 Zheng J, Bird I M, Chen D B,etal. Angiotensin II regulation of ovine fetoplacental artery endothelial functions: interactions with nitric oxide. Physiol, 2004, 565(1): 59

2 Yoshiji H, Kuriyama S, Kawata M,etal.The Angiotensin -I-converting Enzyme Inhibitor Perindopril Suppresses Tumor Growth and Angiogenesis: Possible Role of the Vascular Endothelial Growth Factor. Clinical Cancer Research, 2001, 7(4): 1073

3 Noguchi R, Yoshiji H, Kuriyama S,etal.Combination of Interferon-β and the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, Perindopril, Attenuates Murine Hepatocellular Carcinoma Development and Angiogenesis. Clinical Cancer Research，2003, 9(16): 6038

4 Egami K, Murohara T, Shimada T,etal. Role of host angiogenesin II type 1 Receptor in tumor angiogenesis and growth. J Clin Invest, 2003, 112:67

5 Ebrahimian T G，Tamarat R, Clergue M,etal. Dual Effect of Angiotensin- Converting Enzyme Inhibition on Angiogenesis in Type 1 Diabetic Mice. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 2005, 25(1):65

6 Zhang X, Lassila M, Cooper M E，etal.Retinal Expression of Vascular Endothelial Growth Factor Is Mediated by Angiotensin Type 1 and Type 2 Receptors. Hypertension, 2004,43(2):276

7 Nagai N, Oike Y, Izumi-Nagai K,etal. Suppression of Choroidal Neovascu- larization by Inhibiting Angiotensin- Converting Enzyme: Minimal Role of Bradykinin. Invest. Ophthalmol Vis Sci, 2007,48(5): 2321

8 Moravski C J, Skinner S L, Stubbs A J,etal. The rennin-angiotensin system influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes:transgenic and interventional studies. Am J Pathol, 2003,162(1):151

9 H Sánchez-Tocino, M I López Gálvez, M Jarrín-Jarrín,etal. Upregulation of the Vascular Endothelial Growth Factor by an Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor in Streptozotocin -Diabetic Rats. Invest Ophthalmol, 2005,46: 434

10 Toblli J E, Cao G, DeRosa G,etal.Angiotensin-converting enzyme inhibition and angiogenesis in myocardium of obese Zucker rats. Am J Hypertens, 2004, 17 (2): 72

11 Donnini D, Solito R, Giachetti A,etal. Fibroblast Growth Factor-2 Mediates Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Induced Angiogenesis in Coronary Endothelium. J Pharmacol Exp Ther, 2006,319(2): 515

12 Schmaier A H. The kallikrein-kinin and rennin-angiotensin systems have a multi- layered interaction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2003, 285(1):1

13 Enseleit F, Lüscher T F, Ruschitzka F. Angiotensin-converting enzyme inhibition and endothelial dysfunction: focus on ramipril . Eur Heart J, 2003, 5 (s):A31

14 Silvestre J S, Kamsu-Kom N, Clergue M,etal. Very-Low-Dose Combination of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Perindopril and the Diuretic Indapamide Induces an Early and Sustained Increase in Neovascularization in Rat Ischemic Legs. J Pharmacol Exp Ther, 2002,303(3): 1038

15 Silvestre J S, Bergaya S, Tamarat R,etal. Proangiogenic Effect of Angiotensin -Converting Enzyme Inhibition Is Mediated by the Bradykinin B2 Receptor Pathway. Circulation Research, 2001,89(8): 678

16 You D, Cochain C, Loinard C,etal. Combination of the angiotensin converting enzyme inhibitor Perindopril and the diuretic Indapamide activate post-natal vasculogenesis in Spontaneaously Hypertensive Rats. J Pharmacol Exp Ther, 2008, 325: 766

17 Li P, Kondo K, Numaguchi Y,etal. Role of Bradykinin, Nitric Oxide, and Angiotensin II Type 2 Receptor in Imidapril- Induced Angiogenesis. Hypertension, 2008, 51: 252

18 L Gao，D M Yu. Molecular mechanism of limbs' postischemic revascularization improved by perindopril in diabetic rats. Chin Med J (Engl), 2008，121(21): 2129

19 高璐，于德民.培哚普利对糖尿病大鼠肢体缺血性血管新生的作用及机制探讨.中华内分泌代谢杂志，2009，25(4):426

20 Emanueli C, Salis M B, Stacca T,etal. Angiotensin AT1receptor signaling modulates reparative angiogenesis induced by limb ischemia.Br J Pharmacol, 2002,135(1):87

21 Chappell M C, Gomez M N, Pirro N T,etal. Release of angiotensin-(1-7) from the rat hindlimb:influence of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension, 2000，35(1):348