胰高血糖素样肽- 1及其类似物的心血管保护作用研究进展*

王 竞

(天津市人口和家庭公共服务中心计划生育研究所，天津 300191)

胰高血糖素样肽－1(GLP－1)是一种由肠道内分泌细胞——L细胞分泌的肠促胰岛素，肠腔内的营养物质(如葡萄糖、脂肪等)能直接刺激GLP－1释放。具有促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌、降低血糖水平、减轻体重等作用，已成为2型糖尿病治疗方法研究中的热点。GLP－1受体(GLP－1R)分布十分广泛，除了胰腺组织外，还分布于脑、肺、心、肾等器官［1］，其分布的广泛性也决定了其作用的多样性。随着其受体在心血管系统的发现和GLP－1及其类似物的临床应用，目前GLP－1对心血管系统的保护作用已成为关注的焦点。研究证实GLP－1及其类似物对心血管疾病的作用，包括对血糖、体重、血压、血脂等心血管危险因素的作用和针对心脏及血管的直接作用，但相关研究还处于探索阶段。

1 GLP－1及其受体

1.1 GLP－1的生化特性 GLP－1是由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的一种肠肽激素，其前体为胰高血糖素原(proglucagon，PG)。编码PG的基因在胰腺α细胞和肠道L细胞内均有表达，但该基因在两种细胞中的最终加工产物不同。在胰腺、胰高血糖素原被裂解为肠高血糖素相关性胰多肽、胰高血糖素和胰高血糖素原主要片段。肠道L细胞分泌的PG则被裂解为肠高血糖素相关性胰多肽、胃泌酸调节素、GLP－1、插入肽2和GLP－2。GLP－1含有37肽，在肠道中被进一步酶解切除 N端6肽，形成GLP－1(7～37)，80% 的GLP－1(7～37)发生酰胺化，形成GLP－1(7～36)NH2，这两种形式均具有生物活性［2］。GLP－1的空间构象与胰升糖素相似，其 N端区域是功能区，通过结合(GLP－1R)，发挥促胰岛素合成和释放的作用;C端区域为非功能区域，不能结合GLP－1R，促胰岛素释放作用极弱。

人们最早发现的GLP－1生物学效应是其促进胰腺的胰岛素分泌，且呈葡萄糖浓度依赖性。正常人进食后，GLP－1分泌增加，迅速刺激胰岛素分泌，有效降低血糖，当血糖恢复正常时，GLP－1就不再刺激胰岛素分泌。食物(特别是葡萄糖、脂肪)等能直接刺激GLP－1的释放［3］。人体空腹血浆中 GLP－1的基础水平0.4～ 1.4 pmol/L，餐后 30 ～ 60 min内可达10～12 pmol/L，其高峰浓度与进食量及成分密切相关。GLP－1生物半衰期较短，为1 ～1.5 min，体内主要经二肽基肽酶Ⅳ(DPP－4)降解，肝脏代谢，肾脏排泄［4］。

1.2 GLP－1受体 GLP－1R是由463个氨基酸构成的G蛋白耦联受体，不仅存在于胰腺，也分布于胃肠道、大脑、心、主动脉、肾、肺、外周神经系统等组织器官中。其最明显的特征是有相对较长的胞外N端序列，通过3对二硫键形成一球状结构域，该区域和7个跨膜区段间通过特定氨基酸残基之间的相互作用形成复杂的空间构象，在配体结合过程中起着关键作用。GLP－1受体分布于多种组织决定了其生物学作用的广泛性和重要性。GLP－1R途径是GLP－1发挥生物学功能的主要途径，通过与细胞膜上GLP－1R结合，激活cAMP为主导的第二信使，活化下游信号分子，从而发挥葡萄糖依赖性降糖作用，GLP－1还能激活胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(PKB)等激酶，增加细胞钙内流，抑制电压门控钾通道开放，发挥其他广泛而复杂的生理功能［5］。

2 GLP-1及类似物的心血管保护作用

研究证实GLP－1及其类似物对心血管疾病的作用，包括对血糖、体重、血压、血脂等心血管危险因素的作用和针对心脏及血管的直接作用。

2.1 GLP－1对心血管危险因素的作用 有效降糖是糖尿病治疗的重中之重，但低血糖的危害也毋庸置疑，多数降糖药物除低血糖副作用外，体重增加伴随血压升高、低密度脂蛋白胆固醇升高及慢性炎症发生等都是影响患者预后的重要问题，GLP－1及类似物在降糖治疗同时，以其低血糖风险小，同时减轻体重而受到青睐。GLP－1在有效降低血糖的同时，能有效地降低体质量，同时能够降低血压、调节血脂、降低胰岛素抵抗。

Klonoff等［6］报道2型糖尿病患者连续 36个月使用GLP－1激动剂Exenatide，糖化血红蛋白平均降低1.1%，体质量下降5.3 kg，三酰甘油降低12%，总胆固醇下降5% ，低密度脂蛋白下降6% ，高密度脂蛋白增加24%。Poornmia等［7］在肥胖、高血压、糖尿病的大鼠中也观察到类似现象。Viswanathan等［8］证实，患者使用GLP－1类似物后，三酯甘油降低达26%，C反应蛋白降低达34%，即GLP－1可以改善脂代谢紊乱。研究发现，肌肉和脂肪组织存在 GLP－1受体，给2型糖尿病患者或切除胰腺的犬皮下注射GLP－1，可以明显提高其胰岛素的敏感性。在肿瘤坏死因子α诱导的胰岛素抵抗3T3－L1脂肪细胞模型中，GLP－1可通过促进胰岛素介导的葡萄糖摄取来改善胰岛素抵抗，磷酸化胰岛素受体β、胰岛素受体底物和糖原合酶激酶3β等因子可能参与其中［9］。研究表明，外周静脉或脑室内注射GLP－1呈剂量依赖性诱导动物心率增快、血压升高，该作用通过GLP－1R介导，可被GLP－1R拮抗剂阻滞，但目前在人类使用GLP－1或GLP－1R激动剂均未发现心率或血压明显增加，相反，长期使用GLP－1R受体激动剂可以在一定程度上降低收缩压和舒张压，而不明显增加心率［6，10］。另有研究发现，GLP－1在低剂量时表现出双向作用，即初用时增加血压，随后降低血压，推测该双向作用缘于代谢产物 GLP－1(9－36)对血管的舒张效应［11］。在高血压小鼠中，GLP－1类似物可减轻血管紧张素Ⅱ诱导的ERK1/2磷酸化，抑制钠离子重吸收，从而发挥降血压作用［12］。在糖尿病患者中，GLP－1类似物能同时降低患者收缩压3.7 mm Hg和舒张压2.3mmHg［13］，该作用在3年的随访中得到证实( 收缩压和舒张压分别降低 3.5 mm Hg 和 3.3 mmHg)［6］，但患者血压降低与体重降低关系密切，GLP－1及类似物降压作用是否独立于其降糖作用还未可知。而LEAD研究已显示，利拉鲁肽(GLP－1类似物制剂，商品名诺和力)可使收缩压降低2～6 mmHg。第70届ADA年会发布了LEADTM研讨的六项综合分析结果显示:使用利拉鲁肽的患者，无论同期是否服用降压药，第26周时的收缩压均明显低于基线值，而使用安慰剂者收缩压无显著变化。这说明，利拉鲁肽的降压效果独立于同期服用的降压药物。GLP－1R激动剂能降低糖尿病患者的血压，一方面可能是继发于其他心血管危险因素的改善，另一方面可能是由于GLP－1能改善糖尿病患者血管内皮功能。GLP－1能促进利尿及尿钠排泄，可能也是其降低血压的原因。

2.2 对心脏及血管的直接作用

2.2.1 GLP－1对血管及血管内皮的作用 血管内皮细胞损伤及功能异常是糖尿病大血管病变的重要因素之一，并且与胰岛素抵抗和高血糖关系密切。GLP－1不仅可以通过作用于心血管的相关危险因素间接改善内皮细胞功能，还能直接作用于内皮细胞改善内皮细胞功能。

GLP－1及其类似物具有GLP－1R依赖性改善血管内皮功能作用，可依赖NO和非 NO途径，作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，上调一氧化氮合酶(NOS)，增加NO产生，从而减轻颈动脉内膜增生，改善内皮细胞活性［14］。Arakawa 等［15］发现，GLP －1 类似物艾塞那肽处理ApoE－/－小鼠，能通过 cAMP/PKA途径抑制TNF－α、MCP－1 mRNA的表达，可减少单核巨噬细胞向血管内膜聚集，改善动脉硬化斑块。Murthy等［16］研究发现，艾塞那肽可以上调 NOS，减轻大鼠颈动脉内膜增生，且该作用不依赖其降糖作用。糖基终末化产物(AGE)及受体(RAGE)常导致内皮损伤，Yuji等报道GLP－1可以抑制人脐静脉内皮细胞糖基化终末产物受体(RAGE)基因表达［17］，改善血管内皮功能。GLP－1可以活化腺苷酸激酶脂肪酸活化酶(AKT)［18］，通过 AKT刺激内皮细胞的 NO合成酶，减少氧化应激，直接改善异常的血管内皮功能。Nystrom等［19］已经证实，冠状动脉的内皮细胞有GLP－1受体的表达，在患有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者中，使用GLP－1可以使内皮功能障碍得到改善。有学者［20］发现，GLP－1可增加非糖尿病患者前臂动脉内皮依赖的血流。然而 Nystrm等［19］研究表明，GLP －1对2型糖尿病患者有相似的作用，但不能明显影响健康受试者的动脉血流。Sokos等［21］用 GLP－1治疗心力衰竭，发现GLP－1治疗后患者心排血量明显增加，而血压无明显变化，证实 GLP－1能引起外周血管舒张。

GLP－1还可以通过抑制炎症因子表达、减轻炎症反应和对内皮细胞的凋亡而改善内皮功能。研究显示，利拉鲁肽可稀释 TNF－α和轻度高血糖血症(10 mmol/L)介导的PAI－1和人血管内皮细胞(hVECs)上的血管细胞黏附分子的表达，减轻炎症反应，改善内皮功能［22］。GLP－1及其类似物能减少核因子－κB(NF－κB)转位，降低高敏 C反应蛋白(hs－CRP)水平，抑制血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)、肿瘤坏死因子 －α(TNF－α)、单核细胞趋化蛋白 －1(MCP－1)、血浆纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1) 等炎症因子表达［17，23－24］，该作用已在人血管内皮细胞、脐静脉内皮细胞和ApoE转基因小鼠中得到证实。利拉鲁肽(300μg/kg)处理 ApoE－/－小鼠 4周，可见内皮功能显著改善，优于对照。对油红O染色ApoE－/－小鼠胸主动脉和主动脉弓观察，利拉鲁肽组小鼠动脉粥样硬化损伤减轻，提示GLP－1类似物可能减缓动脉粥样硬化进展［21］。

2.2.2 GLP －1对心脏的作用

2.2.2.1 GLP－1对心脏结构和功能的作用 GLP－1通过受体作用于心肌细胞，对维持心肌正常的结构与功能有着重要作用。Nikolaidis等［25］在快速起搏构建的扩张型心肌病犬模型中，持续48 h静滴 rGLP－1，在增加心肌对葡萄糖的摄取及胰岛素敏感性同时，发现GLP－1能显著增加心输出量、左室压力变化速率，显著改善左室收缩与舒张功能。Poornima等［26］给心力衰竭的高血压大鼠腹腔注射GLP－1，3个月后能改善大鼠生存率、提高心脏收缩功能，增加心肌葡萄糖摄取，减少心肌细胞凋亡。敲除GLP－1受体后，大鼠左心室室壁明显增厚，左室舒张末期压力增加并表现出心肌收缩功能受损［27］。在人体试验中发现:GLP－1及类似物亦能改善心力衰竭患者心肌舒张功能，增加左室射血分数，提高心肌最大氧耗。Sokos等［21］在对糖尿病或正常血糖并发严重心力衰竭患者的单中心非随机研究中发现，在正常心力衰竭治疗基础上加用GLP－1治疗5周，12名患者的左室射血分数、心肌最大氧耗，以及生活质量都得到明显改善。Thrainsdottir等［28］报道，6名2型糖尿病并发慢性心力衰竭患者使用GLP－1治疗3 d，心脏舒缩功能均有改善趋势。上述作用系GLP－1对心肌直接作用还是因外周血管阻力降低所致的间接作用，尚有待进一步研究。GLP－1及其类似物改善心力衰竭作用，可能与增加心肌葡萄糖摄取［29］、改善胰岛素敏感性、促进 Akt表达、抑制caspase－3活性、减少心肌细胞凋亡相关［30］。国内边云飞等［31］研究结果，GLP－1可以逆转高糖所致的心室肌细胞氧化应激损伤及凋亡，对心室肌细胞起保护作用;PI3K－Akt通路的抑制剂LY294002可以阻断GLP－1对心室肌的保护作用，提示PI3K－Akt通路是GLP－1发挥保护作用的途径之一。

2.2.2.2 GLP －1 对抗缺血/再灌注损伤的作用 心肌缺血/再灌注是急性心肌梗死中最主要的病理生理过程，体内及体外动物试验均已证实，GLP－1能降低再灌注后乳酸盐生成、减少梗死面积、提高室壁运动的恢复，还可促进心肌缺血后左室功能的恢复，减少心肌缺血/再灌注引起的损伤。

在缺血再灌注乳鼠心肌模型中，心肌缺氧30min前输注GLP－1可显著降低乳酸脱氢酶、细胞凋亡率和caspase 3等心肌细胞损伤的指标［30］。研究证明，GLP－1这种心肌保护作用，是通过启动 PI3K/AKT和MAPK介导的抗细胞凋亡作用来实现的［30］。Bose等［32］在大鼠在体及离体心脏缺血再灌注模型中发现，缺血前给予GLP－1治疗直至再灌注结束，可以显著增加BAD磷酸化，减少心肌梗死面积。该作用能被GLP－1R拮抗剂 Exendin(9－39)、cAMP抑制剂Rp－cAMP、PI3K抑制剂LY294002以及 P42/44MAPK抑制剂 UO126阻断，提示GLP－1保护缺血心肌的机 制 可 能 与 GLP－1R、cAMP、PI3K、MAPK 等信号通路相关。Nikolaidis等［33］的研究表明，GLP－1可以减轻短暂冠状动脉闭塞动物的局部心肌收缩功能障碍，改善左室舒张功能。Noyan－Ashraf等［34］用利拉鲁肽给糖尿病及正常小鼠心肌梗死前进行预处理，腹腔注射7d，发现利拉鲁肽能增加糖原合成激酶3β的磷酸化水平，上调过氧化物酶体增殖物激活受体 β/δ(PPARβ/δ)、核因子相关因子－2和血红素加氧合酶－1(HO－1)等基因表达，从而改善左室功能，减少心肌梗死面积，以及小鼠心肌梗死后心脏破裂的发生。GLP－1及其类似物在人体缺血性心脏病中的报道较少，各项研究的病例数有限。Nikolaidis等［35］用 GLP－1治疗伴有严重收缩功能障碍心肌梗死血管成形术后患者，其左室射血分数、缺血带局部及总体室壁的运动评分指数均得到明显提高。Sokos等［36］对20例接受冠状动脉旁路移植的冠状动脉粥样硬化性心脏病并发2型糖尿病患者术前12 h至术后48 h给予GLP－1，结果发现大大减少了大剂量胰岛素需要量，血糖控制良好，同时正性肌力药物及血管活性药物使用量减少。GLP－1对缺血/再灌注的心肌保护机制尚不完全清楚。目前认为，此作用独立于血糖和血胰岛素水平等因素之外，通过心脏GLP－1R而发挥作用。GLP－1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖摄取、促进糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌细胞凋亡。另有研究发现，GLP－1可通过GLP－1受体依赖性和非受体依赖性途径促进缺血/再灌注后心室功能的恢复［12］。

3 总结和展望

综上所述，GLP－1及其类似物具有十分重要的心血管保护作用，经 GLP－1R和(或)非受体途径作用于心肌、血管、内皮，除减低心血管危险因素外，尚具有增心肌葡萄糖摄取，改善内皮功能，减少心肌梗死面积，抗炎症及抗动脉硬化，抑制血管内皮、心肌细胞凋亡等作用。但其在心血管疾病中的具体作用机制尚不明确。探索GLP－1及其类似物的心血管保护作用将为今后治疗糖尿病心肌病及心血管疾病提供一种新方法。

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