氟喹诺酮类药物致跟腱损伤*

康庆伟

(天津市南开医院，天津 300100)

氟喹诺酮类药物因其抗菌作用强和抗菌谱广临床应用广泛。但其引起的自发性跟腱损伤(包括跟腱炎和跟键断裂)，虽然其发生率很低，但后果严重，因此应引起临床医生和患者的重视，尤其是老年人、合并使用激素和利尿剂以及肾功能减退者。

1 跟腱损伤涉及的氟喹诺酮类药物

国内外的文献报道几乎涉及到所有上市的氟喹诺酮类药物，包括左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星、莫西沙星和甲磺酸培氟沙星等。在使用氟喹诺酮类药物与跟腱断裂关系的研究中，对初次及再次就诊的47万名患者进行调查，第一次使用氟喹诺酮类药物的患者发生跟腱断裂为2.8万名，使用氟喹诺酮类药物的人群中跟腱断裂的发生率较背景人群高3倍［1］。至2002年12月，澳大利亚药物不良反应顾问委员会(ADRAC)已收到112例与氟喹诺酮药物相关的肌腱损伤，其中30例为跟腱断裂［2］。

1.1 左氧氟沙星 左氧氟沙星致跟腱损伤临床报道较多，应引起做够重视。黄爱芳［3］报道了1例39岁女性患者，诊断为腹泻。患者在此次发病过程中，共用左克(左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利复星(甲磺酸左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利复星片2次共0.4 g及维生素B6、15%氯化钾、654－2等注射液，并服思密达、乳酸菌素片口服药。第3日下午，患者左跟腱处疼痛较剧烈，以致于不能行走，遂于第5日日就诊于北京协和医院，诊断为“可疑左跟腱自发部分断裂”，跛行持续约1个月后，才能勉强正常行走，其间跟腱断开的两个断端处仍不时疼痛，患者的工作与生活受到严重影响。结合患者的用药情况，考虑此次左侧跟腱断裂与左克、利复星一类含左氧氟沙星药有关。

徐运奎［4］报道，62岁女性患者，因外伤眼部感染入院治疗。入院查体健康，给予氧氟沙星100 ml静脉滴注，Bid。7 d后症状控制停药。但家属及医护人员发现其行走时左下肢跛行。持续1周后恢复正常。2周后患者因原外伤眼复感染再次入院，给予上次同厂家同批号氧氟沙星100ml静脉滴注，Bid。7 d后，再次发现患者左下肢跛行。检查左下肢无压痛，X光检查正常。考虑为药物所致，遂停药观察，2周后恢复正常。本例患者既往无腿部疾患，2次使用氧氟沙星后均出现跛行症状，停药1～2周后，又恢复正常。故考虑跛行为由氧氟沙星所致。其机理尚不清楚，应引起临床医生注意。

夏明波［5］报道，43岁女性患者，因急性膀胱炎给予左氧氟沙星氯化钠注射液0.2 g，静脉注射，2次/d，6 d，用药至第5日天后双足跟腱部疼痛，行走疼痛加重，立即停药观察。1个月之后症状消失。0.5年后因感染再次静点左氧氟沙星氯化钠注射液，3 d后又出现上述症状，且较前为甚。查体健，无其类似病史，没有骨刺及外伤史，3个月不缓解，即予同息痛、利多卡因局部注射，1周1次，3次治愈。

胥德政［6］报道，38岁男性患者，因右足跟部疼痛2 d入院。患者3 d前因“上呼吸道感染”在当地诊所就诊，给予乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.4 g，静脉滴注，1次/d。治疗第2日患者感觉右足跟部疼痛，第3日症状加重来院就诊。查体体温、血压、心率等均正常。右足跟腱处压痛(+)，无明显红肿。考虑为左氧氟沙星所致无菌性跟腱炎，即停用左氧氟沙星，嘱患者绝对卧床休息，应用呋塞米促进药物排泄，氢化可的松脱敏、抗炎，跟腱部疼痛1周后消失。杨建国等［7－9］也报道了4例左氧氟沙星致跟健炎，周军等［10］报道了左氧氟沙星致跟腱炎并高热1例。

1.2 甲磺酸培氟沙星 郭光翠［11］报道，男性患者56岁，诊断为急性细菌性痢疾1 d入院，入院后予以甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液100 ml，每日1次静脉滴注，入院第3日患者在输入甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液约20 min后出现发热，T 37.5℃，未做何特殊处理。10 min后患者突然出现双踝关节部疼痛，沿跟腱走向出现一长约8 cm长条状红肿带。查体:T 38.5℃，P 110次/min，双侧跟腱处轻微红肿、压痛(+)。即停用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液，踝关节局部绝对制动休息，同时应用呋噻米促进药物排泄、口服非类固醇抗炎药物、局部按摩等综合治疗。5 d后跟腱部红肿疼痛渐消退，体温恢复正常。本例使用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液后出现双踝关节部疼痛，局部压痛、红肿，停药卧床休息5 d，症状消失，考虑为甲磺酸培氟沙星引起的急性跟腱炎。

1.3 环丙沙星 蔡丽丹等［12］报道，34岁男性患者，因双跟腱部酸胀伴阵发性刺痛3 d入院。4 d前患者因上呼吸道感染，自服环丙沙星片500 mg，2次/d，次日上午患者右侧跟腱部突发针刺样剧烈疼痛，无小腿后部肌肉牵扯和挛缩样感，疼痛约持续2 min后自行缓解，缓解后跟腱部酸胀明显，脚跟着地时加重，此后上述症状多次出现，并发展至对侧跟腱部。发作间歇时间无明显规律性，每次疼痛持续约2～3 min可自行缓解，自贴伤湿止痛膏治疗，效果不佳。0.5 h前，症状再次出现，急诊收住院。查体双小腿跟腱部轻压痛，余未见异常。请外科医生会诊后确诊为跟腱炎。嘱患者停服环丙沙星，改服头孢氨苄，1 d后跟腱部针刺样疼痛未再复发。

1.4 洛美沙星 李斯达等［13］报道，84岁女性患者，因肺部感染入院。使用盐酸洛美沙星葡萄糖注射液静脉滴注，其他药物有生脉注射液、注射用头孢哌酮钠等。第5日傍晚下床时发现右跟腱下部有疼痛感，晚上加剧，用扶他林外涂，无明显效果且出现肿胀。第6日停用洛美沙星并请骨科会诊，检查发现右跟腱下部外侧有明显肿胀和触痛，未摸及缺损，诊断为右跟腱损伤，原因待查，继续用扶他林外涂，并注意观察病情变化。第9日无压痛，肿胀消退，患者出院。曹雅琴等［14］报道了洛美沙星致1例46岁女性患者跟腱损伤。

1.5 莫西沙星 毛梓源［15］报道，慢性阻塞性肺疾病50例，其中25人服用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，另外25人未服用该药，其余治疗方法相同。所有人均无肌肉无力及肌腱损伤病史。另外，服用盐酸莫西沙星氯化钠注射液患者中8例同时应用激素，11例同时应用利尿剂，观察其不良反应。结果应用莫西沙星后发现14人出现肌腱断裂、足痛、跟腱炎及双下肢无力等症状，停药后反应未消失，不良反应率为56%。未应用莫西沙星则无此不良反应。出现的14例不良反应病例，其中2人因慢性阻塞性肺疾病，治疗无效死亡。尸检结果发现，2人两个跟腱均有不同程度损伤，还发现同时应用激素及利尿剂后，足痛加重，有患者夜间发病因足痛而惊醒，足部产生持续性疼痛，活动时加剧。

2 高危因素及原因

2.1 高危因素 一项研究［16］，根据健康保险索赔记录，确诊947例跟腱断裂病例，这些病例在过去的6个月内服氟喹诺酮类药物的比例较高，氟喹诺酮药物的蓄积与跟腱断裂密切相关。其他危险因素包括:外伤、男性、注射皮质激素、肥胖、风湿性关节炎、皮肤或软组织感染、口服皮质激素和合用其他抗生素。

Filippucci［17］报道，一位67 岁男性患者，主诉双侧足跟痛5 d，有郝－伯二氏病，5 mg/d泼尼松，因急性呼吸道感染口服左氧氟沙星(500 mg/d)10 d，第8日开始双侧足跟痛，否认外伤史，触诊跟腱有明显触痛。超声所见:弥散性增厚，丧失纤维特性回声，边界模糊，双侧跟腱部分撕裂。本例提示，进行激素治疗的老年患者，应注意考虑使用氟喹诺酮类药物的风险。

Maurin［18］报道，一位72岁透析女性患者，患有胰岛素依赖性糖尿病，因慢性阻塞性肺病长期服用泼尼松龙，因急性支气管炎服用左氧氟沙星1周(首日500 mg，以后每日125 mg)，左氧氟沙星治疗结束的第2日，患者发现有足跟继续牵引痛，局部使用双氯芬酸乳膏后减轻，右足后动受限。12 d后在正常行走时突然右小腿剧痛，跖屈消失。触诊右小腿柔软，跟腱中间可触及明显裂隙。汤普森试验阳性，患者不能用右足站立。超声发现右跟腱不连续。诊断为氟喹诺酮类药物引起的自发跟腱断裂。提示我们:年龄大于60岁，长期应用糖皮质激素及肾功能不全者，若与氟喹诺酮类药物联用，发生跟腱损伤的几率较大。

毛梓源的［15］报道提示，莫西沙星与激素及利尿剂合用，加重病人上述跟腱断裂等不良反应症状。有报道［19］，盐酸莫西沙星氯化钠注射液与速尿存在配伍禁忌，本文结果也显示莫西沙星与激素及利尿剂合用，加重病人上述跟腱断裂等不良反应症状，

2.2 原因 为考察吉米沙星对未成年斯普拉－道来(氏)大鼠跟腱的影响，口腔插管给药连续5 d，出生后4周开始，给药剂量600 mg/kg，氧氟沙星及环丙沙星作对照，跟腱样本用电子显微镜分析。与空白组比较，吉米沙星、氧氟沙星及环丙沙星组的跟腱均有超微结构的改变［20］，表明氟喹诺酮类药物可以破坏跟腱细胞结构。

氟喹诺酮类药物除了可以破坏跟腱细胞结构外，还可以影响跟腱蛋白的合成，而缺镁可导致氟喹诺酮类药物诱发跟腱毒性［21］。

医生用药时，应嘱咐病人仔细阅读药品说明书，并告知可能发生的不良反应。病人在用药期间也要注意，发现跟腱处有异常时，及时就医，限制患肢运动，多饮水，加速药物的排泄，可能有利于恢复。

目前正在研发的药物应尽量在结构设计上根据已知构效关系使药理活性最优化、不良反应最小化，从而使氟喹诺酮类抗菌药的新旧更替更加可行，研发出高效低毒的新一代氟喹诺酮类药物。同时，对各种不良反应的机制应深入研究，以期助于氟喹诺酮类抗菌药的合理应用和有效开发。

1 Sode JN.Use of fluroquinolone and risk of achilles tendon rupture:a population － based cohort study.Eur JClin Pharmacol，2007，63(5):499

2 边吉.氟喹诺酮类致肌腱损伤.药物不良反应杂志.2004，2:137

3 黄爱芳.左氧氟沙星致可疑跟腱断裂1例.中国冶金工业医学杂志，2007，24(5):529

4 徐运奎.氧氟沙星致跛行1例.淮海医药，2004，22(3):183

5 夏明波，董剑.静脉点滴左氧氟沙星氯化钠注射液致跟腱炎1例.实用医学杂志，2009，25(16):2676

6 胥德政.左氧氟沙星致跟腱炎一例并左氧氟沙星不良反应文献复习.中国疗养医学，2011，20(3):251

7 杨建国.左氧氟沙星致跟腱炎2例.医药导报，2005，24(9):801

8 魏艳荣.左氧氟沙星致无菌性跟健炎1例.中华护理杂志，2006，41(5):480

9 孙永利，，赵金荣..左氧氟沙星致跟腱炎1例.临床军医杂志.2004，32(2):44

10 周军，段福贞，王金志.左氧氟沙星致跟腱炎并高热药物不良反应杂志，2003，6:407

11 郭光翠，余海生.甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液致急性跟腱炎1例分析.中国误诊学杂志，2009，9(30):7538

12 蔡丽丹，杨晶晶，添柏友.口服环丙沙星致跟腱炎1例.华北国防医药，2004，16(6):41

13 李斯达，邱文斌..洛美沙星致跟腱损伤!例.中国药物应用与监测，2005，1:35

14 曹雅琴，陈奏先.洛美沙星不良反应分析研究.中国医药导报，2008，5(25):115

15 毛梓源，刘琳，赵琦，于海英.莫西沙星致肌腱断裂不良反应观察.黑龙江医药，2009，22(3):389

16 Seeger JD.Achilles tendon rupture and its association with fluoroquinolone antibiotics and other potential risk factors in amanaged care popu-lation".Pharmacoepidemiol Drug Saf，2006，15(11):784

17 Filippucci E，Farina A.Levofloxacin－induced bilateral rupture of the Achilles tendon:clinical and sonographic findings.Reumatismo，2003，55(4):267

18 Maurin N.Fluoroquinolone－induced Achilles tendon rupture.Dtsch Med Wochenschr，2008，133(6):241

19 胡可纯.盐酸莫西沙星氯化钠注射液与速尿存在配伍禁忌.护理学报，2008，15(10):7

20 Bae C S.Ultrastructural changes of the gemifloxacin on Achilles tendon in immature rats:comparison with those of ciproxacin and ofloxacin.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2006，98(4):406

21 缴万里.氟喹诺酮类抗菌药物与跟腱损伤.山东医药，2009，49(29):113