肠凝集素1生物学功能的研究进展*

李 聃， 童强松， 郑丽端

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 1外科，2病理科，湖北 武汉430022)

肠凝集素1(intelectin 1，ITLN1)是1998年Komiya等［1］运用原位杂交筛选法从小鼠肠帕内特细胞(肠腺嗜酸性粒细胞)中分离的一种新基因。2003年，Yang等［2］在进行人类网膜脂肪cDNA文库的表达序列标签测序时，发现了一种腹腔网膜脂肪组织特异性分泌的蛋白因子，命名为网膜素 (omentin)。后续研究发现人类ITLN1与网膜素的编码基因和氨基酸序列相同，于是美国国立生物技术信息中心统一命名为ITLN1。鉴于ITLN1在内分泌疾病、心血管疾病、炎症、肿瘤等诸多方面中的作用，引起了学界广泛的关注。本文从ITLN1的基因和蛋白结构、分布、生物学功能等方面进行综述。

1 ITLN1基因及其编码蛋白的结构

ITLN1在进化过程中相对保守，人类和小鼠ITLN1基因高度同源，见图1。人类ITLN1基因位于染色体1q22～q23，全长8.6 kb，含8个外显子和7个内含子，编码1 209 bp mRNA，含939 bp的开放阅读框［2］。

小鼠ITLN1基因位于染色体1H2，全长6.2 kb，含8个外显子和7个内含子，编码 mRNA长1 149 bp，含939 bp的开放阅读框［1］。人类ITLN1基因的5'端长2 kb的侧翼序列内含有1个典型的TATA框启动子及转录因子CCAAT增强子结合蛋白α(CCAAT－enhancer－binding protein alpha，C/EBPα)、CCAAT增强子结合蛋白β(CCAAT－enhancer－binding protein beta，C/EBPβ)、维甲酸 X 受体α (retinoid X receptor alpha，RXRα)、POU 1类同源框1α (POU class 1 homeobox 1 alpha，POU1F1α)的结合位点，参与调节脂肪细胞特异性基因的表达［2］。研究表明，ITLN1基因启动子处于低乙酰化状态，采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理能导致Nkx3.1+/－小鼠前列腺组织中组蛋白H3/H4乙酰化程度增高，促进前列腺特异转录因子NK3同源框1(NK3 homeobox 1，NKX3.1)结合至ITLN1启动子，上调ITLN1 mRNA的表达［3］。

人类ITLN1基因编码313个氨基酸组成的分泌型糖蛋白，由1个分泌序列和1个纤维蛋白原相关结构域组成，不含跨膜结构域。人类ITLN1蛋白基本结构为120 kD的同源三聚体，由40 kD的多肽以二硫键在N末端结合而成，分子间的二硫键由半胱氨酸残基(Cys31和Cys48)形成，氨基末端的Gly16位点包含1个由16个氨基酸残基组成的高度疏水区的蛋白分泌信号肽，3'－末端(残基168～313)主 导糖类结合特性［4－6］。相比而言，小鼠ITLN1蛋白以单体形式存在，缺乏半胱氨酸残基(Cys31和Cys48)［7］，见表 1。

Figure 1.Phylogenetic tree analysis of intelectin 1 in different species.图1 不同物种ITLN1基因进化树分析

2 ITLN1的分布

人类ITLN1蛋白在网膜脂肪组织高表达，亦在心脏、小肠、直肠、胸腺表达，而在皮下脂肪组织表达甚微［6］;小鼠ITLN1蛋白在小肠潘氏细胞高表达，而在胃、结肠、肝脏、肾脏、肺、脾脏、脑、心脏均不表达［1］。此外，还发现人类 ITLN1在心外膜脂肪［8］、气道杯状细胞［9］、肠杯状细胞［10］表达。Wali等［11］报道ITLN1在恶性胸膜间皮瘤细胞中表达显著升高，在结肠腺癌细胞内也有高表达 。正常人体血清中 ITLN1 浓度为100～1 000 μg/L［12］。ITLN1 在体外网织红细胞内半衰期约为30 h，而在血清中的半衰期尚不明确［4］。

表1 人类和小鼠ITLN1蛋白的异同点比较Table 1.Comparison of human and mouse intelectin 1

3 生物学功能

ITLN1最主要的生物学功能是调控血糖代谢，其次是参与炎症反应和抗感染作用，新近研究显示其在恶性肿瘤的发生、发展中也发挥作用。鉴于ITLN1具有多方面的生物学功能，故按系统分别予以阐述。

3.1 内分泌系统 ITLN1是第1个被报道的网膜脂肪组织特异性表达的脂肪细胞因子，由于其参与血糖代谢，ITLN1在内分泌系统中的作用显得尤为重要。

3.1.1 糖尿病 在人类网膜脂肪组织培养物中，胰岛素和葡萄糖能减少ITLN1 mRNA水平、蛋白表达及分泌量［8，13］。糖耐量降低、I型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和II型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者循环和脂肪组织中ITLN1的表达显著降低［14－15］。胰岛素抵抗指数 (homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA －IR)在T2DM患者升高，且是空腹血清ITLN1水平的独立预测因素［16］。经过利拉鲁肽和二甲双胍治疗16周后，血清ITLN1水平和胰岛素敏感性均显著提高［17］。ITLN1无内在拟胰岛素活性，对基础葡萄糖摄取无影响，却可通过触发脂肪细胞Akt信号的磷酸化，增强基于胰岛素的皮下及内脏脂肪细胞的葡萄糖摄取，从而促进葡萄糖转运及胰岛素增敏［2］。糖尿病是一种慢性炎症反应，餐前与餐后2 h血清ITLN1水平无明显差异［18］，而ITLN1是否通过抑制炎症反应而非调节血糖对抗糖尿病还有待证明。

进一步研究需要建立ITLN1敲除模型以明确其在胰岛素抵抗中的作用，揭示胰岛素和ITLN1的深层关联。由此可见，ITLN1在糖尿病治疗方面具有潜在应用前景。

3.1.2 肥胖症 肥胖者循环及内脏脂肪组织中ITLN1的表达均显著下降，而皮下脂肪组织中ITLN1表达水平无显著差异［19］。ITLN1及脂联素是仅有的在肥胖症中减少的脂肪因子［20］。血清ITLN1水平与体重指数(body mass index，BMI)、腰围、循环瘦素、血清总胆固醇水平负相关，与高密度脂蛋白、脂联素水平呈正相关;通过低热量饮食减轻体重后，循环中的ITLN1水平显著上升，伴随循环瘦素、BMI、空腹胰岛素水平及HOMA－IR的显著下降，且体重减轻后ITLN1水平的上升与胰岛素敏感性增加呈平行趋势［19－22］。血清ITLN1可能通过调节胰岛素水平以影响高密度脂蛋白的水平，但其机制还有待研究［16］。

3.1.3 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者血清ITLN1水平(255.8 μg/L ± 78.2 μg/L)较健康对照者 (348.0 μg/L ±112.6 μg/L)显著降低，且睾酮、雄烯二酮、去氢表雄酮、17－β－雌二醇对ITLN1表达水平无影响。此外，在PCOS合并肥胖患者的脂肪组织中，ITLN1转录及表达进一步下降［13］。经过6个月的二甲双胍治疗后，ITLN1水平显著上升。由于活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在PCOS患者显著增加，且造成组织损伤和炎症，进一步研究ITLN1与ROS的相互作用将有助于阐明PCOS的发病机制［23］。

3.2 心血管系统 ITLN1对心血管系统有保护作用，能抗动脉粥样硬化和钙化，舒张血管降低收缩压，并参与感染性心内膜炎和血管内皮炎症的防御反应。

3.2.1 动脉硬化 ITLN1能起到对抗动脉硬化和钙化的作用。研究发现:血清ITLN1水平的下降与颈动脉中层内膜厚度及僵硬度呈线性负相关［24］。高血糖是动脉粥样硬化的重要原因之一，ITLN1可能通过优化糖代谢延缓粥样硬化过程。此外，ITLN1在转录和蛋白水平抑制碱性磷酸酶及骨钙素的产生及活性，通过增强磷脂酰肌醇3－激酶/丝苏氨酸蛋白激酶B(phosphoinositide 3－kinase/protein kinase B，PI－3K/Akt)通路的作用，抑制成骨细胞分化和血管平滑肌的钙化［25］。

3.2.2 高血压 ITLN1对游离血管有舒张作用，经肾上腺素预处理的大鼠主动脉能被ITLN1(1～300 μg/L)直接舒张，且该作用是基于内皮细胞及其衍生的NO，而不通过PI－3K/Akt途径及酪氨酸磷酸化途径［26］。多个研究证明:血清ITLN1水平与收缩压呈负相关［19－21，24］。

3.2.3 冠心病 Shibata等［21］发现冠心病(coronary artery disease，CAD)患者血清 ITLN1水平 (102.8 μg/L ±69.0 μg/L)较健康对照组 (454.7 μg/L ±128.6 μg/L)显著下降。急性冠脉综合征患者血清ITLN1水平较稳定性心绞痛患者进一步下降［27］。代谢综合征患者合并CAD的严重程度越高，血清ITLN1 水平越低［28］。Saremi等［29］报道有氧运动能改善肥胖者心血管系统代谢状况，并且提升血清ITLN1水平。CAD是多因素疾病，而ITLN1与其独立相关，提示其可能成为预测CAD程度的指标。

3.2.4 感染性心内膜炎 溶血性链球菌可致感染性心内膜炎，心脏脂肪组织中表达的ITLN1能结合链球菌胞壁呋喃半乳糖，可能起到中和细菌、减少感染的作用［8］。通过研究呋喃半乳糖修饰后链球菌的致病作用可以验证该假设。

3.2.5 血管炎症 ITLN1能抑制肿瘤坏死因子诱发的血管内皮炎症反应;通过活化促分裂素原活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/一氧化氮 (nitric oxide，NO)通路，抑制氨基末端激酶信号，减少环氧化酶2表达，起到抗炎作用［12］。川崎病是一种系统性血管炎，患者血清ITLN1水平明显升高，推测是机体启动的抗炎应答［30］。ITLN1可能作为血管内皮炎症的生物标记物［23］，而血管炎症中ITLN1的作用仍有待进一步研究。

3.3 呼吸系统 最近发现ITLN1与恶性胸膜间皮瘤密切相关，可能为其诊断及治疗提出新的思路。此外，ITLN1扮演着炎症调节因子的角色，能抑制呼吸道感染，增加哮喘易感性。

3.3.1 恶性胸膜间皮瘤 恶性胸膜间皮瘤是一种预后极差的肿瘤，缺乏早期诊断方法。Wali等［11］通过基因表达系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)、逆转录聚合酶链反应、蛋白印记分析方法证明恶性胸膜间皮瘤细胞的ITLN1表达较正常间皮细胞高139倍以上。体外实验表明:暴露于青石棉和SV40病毒感染的间皮细胞中ITLN1表达显著升高，而两者均为恶性胸膜间皮瘤的高危因素［11］。

Tsuji等［10］发现恶性胸膜间皮瘤患者渗出性胸水中ITLN1浓度显著升高，却不与血清ITLN1浓度相关联，从而提出早期协助诊断恶性胸膜间皮瘤的新方法 ;他们推荐以43 000 μg/L的浓度作为诊断标准［10］;在侵犯胸膜的肺腺癌以及肺腺癌附近反应性增生的间皮细胞引起的胸水中，ITLN1并不升高［10］。由于ITLN1是能结合半乳糖的凝集素，它也可能成为免疫靶向治疗的新靶点。

3.3.2 哮喘 ITLN1可能在哮喘的发病中起到调节因子的作用。Kuperman等［31］发现白细胞介素13(interleukin－13，IL－13)能诱导体外培养的支气管上皮细胞中ITLN1表达升高，而在哮喘患者气道上皮细胞中 ITLN1的表达亦上调 。Gu等［32］报道ITLN1参与细胞外信号调节激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERK)的磷酸化，调节IL－13诱导的单核细胞趋化蛋白1和3的mRNA和蛋白表达，从而参与哮喘发病过程 。此外，ITLN1基因Val1109Asp单核苷酸多态性(rs2274907)在哮喘患者中多见，与哮喘易感性可能有关［33］。

3.3.3 呼吸道感染 French等［34］认为 ITLN1能够改善气道黏液的理化性质，在正常的Th1免疫反应被抑制时，参与Th2介导的免疫，从而增强气道抗病原体能力。Carolan等［9］发现健康吸烟者气道上皮细胞中ITLN1表达减少，同时伴有黏蛋白5AC表达上升，而气道分泌细胞数量无明显差异，即细胞分泌功能上升的同时，ITLN1的表达却在下降，这可能是呼吸道防御功能降低的潜在标志。

3.4 骨骼运动系统 ITLN1可缓解骨质流失，并且与关节炎性病变有关联。

3.4.1 骨质流失 ITLN1可通过调节人体核因子κB(nuclear factor κB，NF－κB)受体活化因子信号通路改善动脉钙化和骨质流失［20］。基于PI－3K/Akt通路，ITLN1在转录水平刺激骨保护素 (osteoprotegerin，OPG)的产生，并且抑制NF－κB受体活化因子配基 (receptor activator of NF－κB ligand，RANKL)的活性，降低RANKL/OPG的比值，减少破骨细胞生成［20］。ITLN1和脂联素协同作用，抑制血管平滑肌钙化细胞的钙化作用，从而改善OPG敲除小鼠的动脉钙化及骨质流失［20］。ITLN1还能改善切除卵巢小鼠的骨质流失［35］。多发性硬化患者血清ITLN1水平与股骨、全髋关节的骨矿密度、血清骨钙素、骨桥蛋白呈正相关［36］。

3.4.2 关节炎症 类风湿性关节炎患者关节滑液中ITLN1水平低于骨关节炎患者，并且与血清C反应蛋白水平无关［37］。最近发现:幼年特发性关节炎患儿血清ITLN1水平较正常儿童升高，并且与疾病活动性和累及关节数目呈正相关［38］。

3.5 消化系统 消化系统炎症与ITLN1有关，但是相关研究还比较欠缺。

3.5.1 肠道炎症与防御 在最早关于ITLN1的研究中，转化 ITLN1基因的大肠杆菌不仅不表达ITLN1，细菌生长速率还受到抑制，说明ITLN1对大肠杆菌可能有毒性，进而推断ITLN1参与肠道免疫防御［1］。Schaffler等［4］发现75%克罗恩病患者网膜脂肪组织中ITLN1表达显著下降，并且与类固醇药物治疗和感染无关。ITLN1能识别结合细菌胞壁糖链的呋喃半乳糖，而肠道细菌异位和肠防御机制的异常是慢性炎性肠病的主要发病机制，故ITLN1可能起到了炎症调节因子的作用。

3.5.2 肝气球样变 Yilmaz等［39］报道血清 ITLN1浓度在非酒精性脂肪肝患者中显著上升，并且与肝气球样变的程度独立关联。进一步研究其中的机制，有望为肝气球样变的诊断提供新思路。

3.6 其它 Briana等［40］发现宫内生长受限儿和适于胎龄儿在胎儿期、生后第1 d和第4 d，血清ITLN1浓度没有明显差异。脐带血清标本中ITLN1水平明显较胎体高，母胎之间ITLN1浓度呈正相关，胎盘去除后新生儿ITLN1水平无下降，说明ITLN1可能存在跨胎盘转运。作者认为较高浓度的ITLN1在胎儿体内可能通过胰岛素增敏作用间接促进生长，有关ITLN1在围产期的作用及机制的文献报道尚少，值得进一步研究。

4 展望

尽管日益增多的研究表明ITLN1参与机体炎症、免疫防御、肿瘤等多个方面，在糖尿病、肥胖症、心血管疾病、哮喘、骨骼运动系统疾病及恶性肿瘤中发挥作用，但是ITLN1的生物学作用及表达调控机制仍有待深入研究。至今，ITLN1是否存在特异受体仍未明确，也是一个非常有前景的探索方向。我们相信，随着研究的不断深入，ITLN1在机体各系统疾病诊断中的价值将不断被揭示，并为这些疾病的治疗提供新的靶点和策略。

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