精神分裂症患者的心率变异性影响因素研究进展

邓 文 徐彩霞 王建国 杨 宇 刘 锐 谢国军

广东省佛山市第三人民医院，广东佛山 528041

精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的精神疾病之一，常伴有严重的功能缺损。研究表明，精神分裂症患者猝死的几率是普通人群的三倍。高猝死率可能与疾病和治疗相关的代谢综合征和心血管疾病的增加以及抗精神病药物治疗等因素相关。对精神分裂症患者猝死的各种风险因素间复杂的相互关系，国内外学者进行了一系列的研究，特别对自主神经功能障碍在精神分裂症患者中扮演的角色进行了更深入地研究[1]。现综述如下：

1 心率变异性

1.1 心率变异性机制

心率变异性（heart rate variability，HRV）是指心率节奏快慢随时间所发生的变化。HRV是分析逐个心动周期的细微时间变化及其规律。这种变化在体表记录的常规心电图上常难以测出或因微小而略而不计，常规心电图上习惯描述的规则的窦性心律不等于没有HRV。HRV的研究对象是逐次心动周期的时间差别，罗列人体每次心动周期间的差别可显示出大量貌似无序的参数反映了心率连续的瞬时波动。心率的波动并非偶然而是受体内神经体液的调控，为适应不同的生理状况或某些病理状态而做出的反应[2]。

在HRV的机制研究中，重点是研究有关交感和迷走神经对HRV的影响。Samaan的经典实验证明了迷走神经系统可使心率发生快速变化：在迷走神经受刺激后仅需一个或数个心搏即反映出心率的变化，而切除迷走神经后心率的突然应变即消失。交感神经的兴奋或抑制引起心率的改变比较缓慢，需在20 s或更长时间后出现[3]。

1.2 心率变异性的测量

HRV的测量方法包括时域法、统计法以及几何方法。HRV的时域测量指标包括24 h内全部正常心动周期的标准差（SDNN），即全部正常窦性心搏间期（NN）的标准差（单位：ms）；24 h内5min节段平均正常心动周期的标准差 （SDANN），即全程按5min分成连续的时间段，先计算每5分钟的NN间期平均值，再计算所有平均值的标准差（单位：ms）；相邻正常心动周期差值的均方的平方根（rMSSD），即全程相邻NN间期之差的均方根值 （单位：ms）； 爱丁堡指数 （pNN50），即（NN50/总的 NN 间期个数）×100（单位：%）以及 HRV 的三角指数。HRV目前被认为是预测心源性猝死的最有价值的独立性指标之一[4-5]。

1.3 心率变异性的应用

Hon和Lee最早在1965年首先提出HRV，他们在胎儿宫内窘迫的研究中首次用R-R间期监测胎儿心率，发现心率变化减少可提示胎儿在宫内窘迫。在70年代，有研究者通过测量不同R-R间期来检测糖尿患者自主神经病变，发现糖尿病合并自主神经病变的患者，心率变化明显减少。心率变异性分析已有肯定应用价值的领域[6-9]：①心肌梗死后1～3周内测定HRV，如仍明显低于正常值则远期猝死率明显增加，这已被公认。但HRV的预测正确率并不是很高，如果与其他预测指标（如EF值、心室晚电位、复杂性室早等）联合应用将明显提高其预测价值。心肌梗死后跟踪复查HRV，根据HRV恢复的快慢可对患者的死亡危险性进行评估。②目前已公认的HRV是用于判断糖尿病患者是否伴有自主神经系统损害最准确、最敏感的指标，其价值已大大超过既往使用的Valsalva试验、直立试验及深呼吸试验等。

2 精神分裂症患者心率变异性的研究

精神分裂症多起病于青壮年，约占我国住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%。研究表明，精神障碍如抑郁症、精神分裂症、惊恐发作等均存在自主神经活性失调。HRV分析作为一种检测自主神经活性的非侵入性指标，在评价心血管疾病的预后和预测急性发作方面有重要意义，其中，SDNN主要反映交感和副交感神经总的活性变化；SDANN反映交感神经张力的变化；24 h内5min节段平均正常心动周期的标准差的平均值（SDANNi）代表交感、迷走神经的双重作用；rMSSD主要反映副交感神经张力的变化。频域分析指标的意义：低频功率（LF）反映交感神经与迷走神经的共同作用，其中交感神经占优势；高频功率（HF）主要反映迷走神经张力；LF/HF主要反映交感神经和迷走神经动态平衡。HRV分析是定量自主神经功能活性最有希望的指标之一。自主神经系统和心血管系统关系密切，自主神经的平衡失调是影响心率差异的主要因素[10]。

近年来，许多学者研究证明恶性心律失常，如室性心动过速（简称室速）、心室颤动（简称室颤）及猝死的发生与自主神经紧张性失衡有关。其中，交感神经活动有触发恶性心律失常的作用，迷走神经活动则有抗室颤的保护性作用。实验证明，致命性心律失常的发生率与交感神经活性（SPS）增高、迷走神经活性（PPS）减低相关。Henry等[11]研究双相障碍（躁狂）和精神分裂症的HRV，认为双相障碍（躁狂）患者的心脏HRV、迷走神经张力以及心率复杂性减低，自主神经失调与精神病性症状的严重程度相关联。Kikuchi等[12]的研究也认为精神分裂症患者的自主神经活性是抑制的，抑制程度与精神分裂症患者的病情严重程度相关，与患者的生理、心理或（和）行为症状有关，认为可行BPRS或PANSS进行关联性研究，在其研究中，认为精神分裂症的自主神经障碍可能导致代谢或心血管的并发症，最终导致精神分裂症患者的高死亡率。

3 抗精神病药物对精神分裂症患者心率变异性的影响

20 世纪50年代以来，随着抗精神病药物的广泛使用，精神分裂症临床缓解率有明显地提高[13]。近年来，新型抗精神病药物（又称非典型抗精神病药物）的问世，极大地缓解了精神分裂症的临床症状，使得患者对药物的依从性良好，减少了病情复发的机会，多数患者预后非常理想。精神分裂症的治疗应当是一种全病程治疗，分为急性期、巩固期和维持期。该病一经确诊应立即开始药物治疗，根据症状群的表现，可选择非典型药物如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑，或典型药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇或舒必利，也可选用非典型抗精神病药物氯氮平。抗精神病药物的心血管系统不良反应常表现为体位性低血压、心动过速、心动过缓和传导阻滞。目前研究对于抗精神病药物引起的QTc延长比较关注。QTc间期延长常会诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），其极易复发或转为心室纤颤，猝死的风险很高，这也是导致抗精神病药物引起的QTc间期延长比较受关注的原因。在长期临床治疗中，氯丙嗪、硫利达嗪及氟哌啶醇等都有可能引起严重心律失常，包括致死性QTc间期延长，其中以硫利达嗪最为突出。非典型抗精神病药物在上市前后的临床试验中发现，舍吲哚具有导致QTc间期延长发生的高危险性而被撤回重审；齐拉西酮也在经过扩大样本的多种药物平行对照的双盲试验中证实QTc间期延长的发生率极低才经过美国FDA批准上市。此外，氯氮平也可能导致心肌炎或损害并引发QTc间期延长，但发生率较低。

目前对于很多药物，如钙通道阻滞剂、镇静类药物、抗焦虑药、止痛药、麻醉药、抗心律失常药、化疗药物等对HRV的影响尚知之甚少。国外有学者提出作用于中枢神经的药物有心脏毒副作用，与心律失常、猝死相关，精神药物尤其TCAs如阿米替林和抗精神病药物如硫利达嗪易引起QT延长导致TdP而引起患者猝死。还有学者对氨磺必利、奥氮平、舍廷多和氯氮平4 种非典型抗精神病药对心脏自主神经功能的影响进行研究，通过治疗前后的HRV检测，发现氯氮平使心率增加但HRV较少，QTc平均时间在奥氮平、氯氮平及舍廷多治疗后均延长，尤其以舍廷多最显著。还有研究者通过对长期服用抗精神病药物的精神病患者的HRV和心率、QTc进行研究，认为长期服用抗精神病药物尤其是氯氮平，更易引起自主神经功能失调和心律失常[14-15]。国内仅费锦锋等[16]对精神分裂症的心率变异性进行了初步探讨，认为精神分裂症患者的交感神经张力明显下降，迷走神经的张力明显增高，交感和迷走神经的均衡性受到破坏，迷走神经明显占优。但是其研究仅有26例患者，未考虑药物、疾病严重程度等对HRV的影响，而且是非24 h动态心电图进行评估，结论与国外Henry等[11]的研究结果不同。

猝死常无先兆，发生突然，在精神科的临床工作中需要积极预防。由于HRV能反映自主神经功能紊乱，预测猝死危险性，因此，探讨精神分裂症患者HRV的相关因素，对高危猝死患者进行早期发现、诊断、治疗，有重要的临床意义[15]。

[1] Falkai P，Moller HJ.Neurobiology of schizophrenia： From outcome to pathophysiological insights[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2012，262（2）：93-94.

[2] Mohan A，James F，Fazil S，et al.Design and development of a heart rate variability analyzer[J].J Med Syst，2012，36（3）：1365-1371.

[3] Kim KK，Baek HJ，Lim YG，et al.Effect of missing rr-interval data on nonlinear heart rate variability analysis[J].Comput Methods Programs Biomed，2012，106（3）：210-218.

[4] Reynard A，Gevirtz R，Berlow R，et al.Heart rate variability as a marker of self-regulation[J].Appl Psychophysiol Biofeedback，2011，36（3）：209-215.

[5] Stein PK，Barzilay JI，Chaves PH，et al.Heart rate variability and its changes over 5years in older adults[J].Age Ageing，2009，38（2）：212-218.

[6] Lee K，Park J，Choi J，et al.Heart rate variability and metabolic syndrome in hospitalized patients with schizophrenia[J].J Korean Acad Nurs，2011，41（6）：788-794.

[7] Rachow T，Berger S，Boettger MK，et al.Nonlinear relationship between electrodermal activity and heart rate variability in patients with acute schizophrenia[J].Psychophysiology，2011，48（10）：1323-1332.

[8]Voss A，Schulz S，Baer KJ.Linear and nonlinear analysis of autonomic regulation of heart rate variability in healthy first-degree relatives of patients with schizophrenia[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2010，10：5395-5398.

[9] Chang JS，Yoo CS，Yi SH，et al.Differential pattern of heart rate variability in patients with schizophrenia [J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（6）：991-995.

[10] Castro MN，Vigo DE，Chu EM，et al.Heart rate variability response to mental arithmetic stress is abnormal in first-degree relatives of individuals with schizophrenia[J].Schizophr Res，2009，109（1-3）：134-140.

[11] Henry BL，Minassian A，Paulus MP，et al.Heart rate variability in bipolar mania and schizophrenia[J].J Psychiatr Res，2010，44（3）：168-176.

[12] Kikuchi M，Hanaoka A，Kidani T，et al.Heart rate variability in drugnaive patients with panic disorder and major depressive disorder[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（8）：1474-1478.

[13] Penttila J，Kuusela T，Scheinin H.Analysis of rapid heart rate variability in the assessment of anticholinergic drug effects in humans[J].Eur J Clin Pharmacol，2005，61（8）：559-565.

[14] Ikawa M，Tabuse H，Ueno S，et al.Effects of combination psychotropic drug treatment on heart rate variability in psychiatric patients[J].Psychiatry Clin Neurosci，2001，55（4）：341-345.

[15] 别怀玺.精神分裂症患者心率变异研究现状[J].临床心身疾病杂志，2012，18（2）：189-191.

[16] 费锦锋，卢桂华，卢胜利，等.精神分裂症患者的心率变异初探[J].现代中西医结合杂志，2007，16（28）：4143.