关于对新版GMP附录1的浅析——有关灭菌设备的要求及理解

李晓明 丁洪勇 山东新华医疗器械股份有限公司 （淄博 255086）

在无菌药品的生产过程中，灭菌是一个非常重要的环节。在新版GMP附录1：无菌药品中所涉及的关于灭菌的要求很多，在此，笔者结合自己在工作过程中积累的经验，就附录中所涉及灭菌的条款谈一下自己的理解，与大家分享、商榷。

• 第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。

理解：灭菌器卸载端在某些环境下应考虑采用隔离装置对接，对灭菌后的物品在A级洁净区下操作或者转移。

• 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

理解：对灭菌器冷凝水的排放方式和连接应考虑防止外界微生物的侵入，防止二次污染的风险 。

• 第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

理解：对于穿墙式灭菌器应考虑密封，保证不同级别房间的隔离；考虑双门的互锁和外罩的密封。

• 第三十二条 当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。

理解：此类灭菌设备的选择应该适当，特别是向外界排放的气和水要保证无污染，若用户无集中处理的方式，则灭菌器应设计相应处理装置。

• 第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

理解：应考虑灭菌设备上的呼吸器选型、维护、更换等。

• 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

理解：应考虑灭菌设备上呼吸器的选择和定期处理。

• 第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。

理解：最好的办法是将能灭菌的必须通过灭菌才能进入无菌生产区。

• 第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：

（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；

理解：灭菌器的过程记录功能应设置合理，可以方便输入不同类型的批号。可以根据批号进行灭菌记录追溯查询，并且记录数据要能长期保存。

• 第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

理解：无菌药品优先选择最终灭菌。

• 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。

理解：灭菌设备应通过温度分布检测和挑战性实验进行验证。

• 第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。

理解：设备重大变更如：设备管路等改造；设备变动位置；灭菌工艺参数的改变；装载方式的改变；温度探头的改变等，都应该进行再验证。

• 第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。

理解：通过物理方法或者化学方法进行区分已灭菌和待灭菌物品，蒸汽灭菌很多采用指示带进行区分。

• 第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：

所得到的多元线性回归模型的R2达到0.9990，这说明回归模型的拟合优度很高，可以初步判定模型具有一定的可靠性，但这只是一个较为模糊的判断，需要从统计学方面进行进一步的检验分析，才能判断模型的可靠性与适用性。因此，需对该模型进行显著性检验，结果如表5所示。

（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。

理解：用于检测和记录的温度探头应当分别设置，目前很多设备采用双芯探头，分别连接到控制系统和记录系统，这样便于对比两个系统对同一测量点测量结果，有利于及时发现测量误差，提高灭菌温度测量的可靠性和准确性；应记录灭菌过程的时间-温度曲线，目前很多设备通过记录仪记录灭菌过程的时间-温度曲线。

采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。

理解：按照GAMP5规范对控制系统进行验证，确保控制系统符合关键工艺要求，同时提供文档化的证据来证明。运行记录最好符合21CFR part11的电子签名和电子记录要求，这在欧美发达国家已广泛采用，既方便记录的存档、查询，又能保证记录的真实、可信和安全。定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照，目的也是为了及时发现过程中可能出现的偏差，最大限度降低风险。

（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。

理解：例如湿热灭菌器中的BD测试、生物指示剂等方法测试，物理测试为温度分布的检测。

（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。

理解：尽量防止二次污染；脉动真空灭菌器、水浴灭菌器等应考虑内室补气的无菌处理；安瓿灭菌器应考虑清洗水的无菌处理等。

• 第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求：

（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

理解：有真空功能的灭菌器应定期检测其气密性，目的保证灭菌效果，标准为每分钟压力变化值小于0.13KPa。

（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

理解：现很多采用呼吸袋包装被灭菌物品，在呼吸袋上设有化学指示剂，能够通过物理变化区分未灭菌和已灭菌。

新版GMP相比98版GMP，在内容上作了大幅度修订，达到了国际GMP的基本水平，表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的愿望。目前，新版GMP已经颁布实施，各制药企业和制药设备供应商应，切实的按照规范的要求去做，灵活运用于生产质量管理中，将质量问题和质量风险降到最低。

［1］药品生产质量管理规范 1998版；

［2］药品生产质量管理规范 2011版；

［3］GAMP5（良好自动化生产实践指南第5版）；

［4］美国联邦法规第11部第21条—电子记录，电子签名；