慢性阻塞性肺疾病伴肺炎患者中血清IL－6、TNF－α、AAG检测价值比对研究

鲍舟君 王晔恺 李翊卫 姚燕珍 安明和 方国安

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，是以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，气流受限通常呈进行性发展并与气道慢性非特异性炎症反应有关。COPD发病机制尚未完全明了，目前一致认为气道慢性非特异性炎症是COPD的主要病理基础，并且炎性细胞及其细胞因子在发病过程中起重要作用。本研究通过选取并检测了3种感染相关的炎性细胞因子:白介素－6(interleukin－6，IL－6)、肿瘤坏死因子－α(tumor necrosis factorα，TNF－α)、α1－酸性糖蛋白(α1－acidglycoprottin，AAG)，以初步探讨其与COPD疾病进程及感染评估中的临床价值。

材料与方法

1.临床资料:随机选取2009年9月～2010年9月笔者医院呼吸内科和重症监护室患者共72例(43例伴肺炎、48例未伴肺炎)，COPD诊断分级和肺炎诊断标准见文献，其中男性37例，女性35例，患者年龄46～80岁，平均年龄63.32± 16.55岁［1，2］。其包括单纯肺炎患者组16例，COPD缓解期伴肺炎组16例，COPD缓解期未伴肺炎组12例，COPD急性加重期(以下简称加重期)伴肺炎组11例，COPD急性加重期未伴肺炎组17例，另选择同期笔者医院进行健康体检者19例作为对照组，男性10例，女性9例，年龄39～71岁，平均年龄56.41±13.28岁，已排除其他部位炎性疾病和其他器质性疾病。6组人群性别分布与年龄经χ2或F检验显示无显著统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。

2.治疗方法:首先给予抗感染、合理氧疗、控制心力衰竭、处理并发症、加强营养支持。对COPD合并肺炎引发呼衰的部分患者在上述保守治疗失败的，选择清醒、能配合治疗、血流动力学稳定、不需气管插管保护气道的、无急性面部创伤的患者，行无创性正压通气。

3.细胞因子检测方法:患者治疗前和对照组均于清晨空腹静脉抽血2ml，2h内分离血清，－80℃冷冻保存。IL－6、 TNF－α检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒购自上海晶美生物制品有限公司，操作严格按照说明书进行。AAG检测采用免疫散射速率比浊法测定，仪器为IMMAGE双光径免疫浊度分析仪，由美国Beckman－coulter公司提供原装试剂盒。

4.统计学方法:将COPD分期和肺炎作为控制变量，对各组细胞因子表达量作双因素协方差分析，IL－6、TNF－α、AAG对肺炎的诊断价值应用ROC曲线分析，曲线下面积(AUC)、敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、Youden index(YI)由计算得出，以P＜0.05为具有显著统计学意义。

结果

1.各组细胞因子表达:双因素方差分析校正模型成立(F=4.03，P＜0.05，表1)，伴肺炎患者中，加重期和缓解期IL－6、加重期 TNF－α、加重期AAG均高于对照组，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，加重期HPT、加重期SAA高于其缓解组，差异具有显著统计学意义(P＜0.05)。未伴肺炎患者中，加重期IL－6、TNF－α、AAG和缓解期IL－6、TNF－α均高于对照组，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，加重期IL－6、TNF－α、AAG高于缓解期，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)。伴肺炎患者中，除加重期AAG，其余均高于未伴肺炎患者中其相应的组别，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)。

2 IL－6、TNF－α、AAG对肺炎诊断价值:见表2、图1，对43例肺炎患者和48例未患肺炎患者中IL－6、TNF－α、AAG的诊断价值做ROC曲线分析。TNF－α诊断界值(cut－off值)为131.00ng/L时，预测肺炎的ROC曲线下面积(AUC，0.928)和IL－6一样，但其Youden指数(YI，0.821)最高。

表1 伴或未伴肺炎的COPD各分期细胞因子表达量

表2 IL－6、TNF－α、AAG对肺炎诊断价值的比较

图1 IL－6、TNF－α、AAG对肺炎诊断的ROC曲线分析

讨论

COPD是一种以气流受限为特征的疾病，通常呈进行性发展，不完全可逆，多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。COPD行进中，在肺的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞的增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、IL－8、TNF－α和其他介质，这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应［3，4］。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD发病中起重要作用［5］。20世纪80年代以前，有学者认为微生物感染是COPD的主要病因，但目前主流多倾向于是其次要病因。COPD伴感染尤其是儿童易引发肺功能的下降，并造成病情急性加重，而文献［1］提示肺炎链球菌和流感嗜血杆菌可能是COPD急性发作的主要病原菌［6］。由于多数COPD急性加重由细菌感染引发，因此抗感染治疗在COPD加重治疗中具有重要地位。本研究显示，未伴感染的COPD病程加重过程中，IL－6和TNF－α均存在显著增高，尤其以急性加重期尤为明显，说明IL－6、TNF－α参与COPD的疾病进展。

本研究还显示，COPD伴肺炎中IL－6和TNF－α中的增幅远高于COPD疾病进展的增幅，这可能是由于COPD伴肺炎中有感染引起的特异性急性炎症和COPD引起的非特异性炎症并存，且特异性急性炎症引起的炎性因子增高幅度远高于COPD本身的非特异性炎症所致［7］。ROC曲线显示:TNF－α的曲线下面积(AUC)(0.928，95%可信区间为0.869～0.987)和IL－6的 AUC(0.928，95%可信区间: 0.875～0.982)均高于AAG的AUC(0.719，95%可信区间:0.606～0.833)，但TNF－α的Youden指数最高，说明TNF－α对肺炎的诊断效能高于IL－6和AAG。虽然本研究中TNF－α对肺炎的敏感性较高，但国外报道都显示TNF－α和COPD的疾病进程呈正相关，且机体其他部位感染中能广谱升高包括TNF－α在内的多种炎性因子［8］。因此，临床中使用TNF－α协助诊断COPD中的肺炎时需考虑COPD的疾病进程并排除其他部位的炎症影响，否则易造成干扰。

1 中华医学会呼吸病学会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(8):453－460

2 Mathew JL，Patwari AK，Gupta P，et al.Acute respiratory infection and pneumonia in India:a systematic review of literature for advocacy and action:UNICEF－PHFI series on newborn and child health，India［J］.Indian Pediatr，2011，48(3):191－218

3 Snelgrove RJ，Jackson PL，Hardison MT，etal.A critical role for LTA4H in limiting chronic pulmonary neutrophilic inflammation［J］.Science， 2010，330(6000):90－94

4 Sarir H，Mortaz E，JanseWT，et al.IL－8 production bymacrophages is synergistically enhanced when cigarette smoke is combined with TNF－alpha［J］.Biochem Pharmacol，2010，79(5):698－705

5 Parameswaran GI，Wrona CT，Murphy TF，et al.Moraxella catarrhalis acquisition，airway inflammation and protease－antiprotease balance in chronic obstructive pulmonary disease［J］.BMC Infect Dis，2009，9: 178

6 Sethi S.Molecular diagnosis of respiratory tract infection in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Infect Dis， 2011，52(Suppl 4):S290－295

7 Kersul AL，Iglesias A，Ríos A，et al.Molecularmechanisms of inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Arch Bronconeumol，2011，47(4):176－183

8 Amer MS，Wahba HM，Ashmawi SS，etal.Proinflammatory cytokines in Egyptian elderly with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Lung India，2010，27(4):225－229