炎症对老年患者术后认知功能障碍影响的研究进展

郭浩翔 金立民 崔常雷 韩树海 (吉林大学白求恩第一医院麻醉科，吉林 长春 130021)

炎症对老年患者术后认知功能障碍影响的研究进展

郭浩翔 金立民 崔常雷 韩树海 (吉林大学白求恩第一医院麻醉科，吉林 长春 130021)

术后认知功能障碍;疾病行为;炎症

老年人的认知功能在术后常常会明显下降，Bedford〔1〕于1955年首次报道了认知功能下降，认为老年患者术后有7%的认知功能下降。术后认知功能障碍(POCD)是指手术后出现的记忆能力下降、注意力不能集中等认知功能改变，严重者还会出现人格改变和社会行为能力下降。其发生的原因是多方面的，一般认为跟三方面因素有关，即患者、手术和麻醉，如高龄、嗜烟酒、心理应激、麻醉药物、术中病理生理改变、手术创伤、炎症反应、缺氧、栓子等因素，而这些因素在老年患者的手术中都普遍存在。如老年患者的手术多为骨科，前列腺、癌症和心肺手术等，都是大中型和长时间的手术，其发生POCD的风险远远大于短小手术〔2〕。

手术等因素可能引起周围系统反应包括细胞损伤，细胞因子产生和固有免疫启动，中枢系统反应包括神经炎症，蛋白聚集和神经毒性。中枢神经系统能通过两种机制即自身调节和神经内分泌来调节免疫反应，而免疫系统则通过调节细胞因子的产生来影响中枢神经系统。显然，这两个系统之间存在双向的交流。而“疾病行为”，一个发生在急性病后的相关综合征，以认知功能的下降，发热，食物摄入减少，嗜睡，痛觉过敏和四肢无力为特征，它能促进机体在感染时的生存和恢复〔3〕，似乎是这两个系统交流存在的充分证据。推测外周和中枢系统，中枢和免疫系统之间交流引起的中枢性炎症参与了POCD的发生，同时交流也促进了炎症的消退，使绝大多数的POCD患者可在3个月内恢复，交流的异常引起了POCD的不缓解，如Moller等〔4〕发现老年患者POCD发生率1 w为25%，而3个月则下降为10%。

1 推测炎症是POCD发生的最主要机制之一，是中心环节

研究显示创伤，感染和手术能引起炎症细胞因子的增加，而炎症和免疫系统的激活与认知功能的下降相关〔5〕。手术病人在外周和中枢神经系统内都存在炎症细胞因子的升高，并且这种升高的程度与认知功能下降的程度相关〔6〕。而高龄和潜在的系统疾病会使通常自限性的术后神经炎症反应转化为持续性反应，这两者都可能与术后增强或是延长的炎症有关〔7〕。术后的神经炎症有两个阶段，即炎症和抗炎。两者的转化可能受神经和体液因子的综合调控〔8〕，转化机制的异常会导致一种不缓解的慢性炎症状态，进而创造了认知持续下降的条件。在“疾病行为”中的认知功能下降，也与全身细胞因子的释放和海马、杏仁核、边缘系统的神经炎症相关〔9，10〕。在感受到炎症因子和异常蛋白质后，小胶质细胞被激活，尽管其可能通过释放营养神经和抗炎的分子来起到保护作用，但也分泌炎症细胞因子、活性氧、兴奋性类毒素、趋化因子和神经毒素，诸如淀粉样前蛋白和其他的病理性蛋白质〔11〕。激活后的小胶质细胞也能抑制海马区的神经形成，进而损害突触的可塑性和神经功能障碍的修复〔11〕，影响记忆与认知功能。总之，手术等因素产生的炎症因子引起大脑中相应细胞的炎症即中枢性炎症，而这些细胞的炎症又会产生炎症因子，损伤性蛋白和神经毒素等一些病理性蛋白，这些都最终引起与认知和记忆有关细胞的受损，从而导致POCD的发生。

2 炎症、炎症因子、神经毒素、损伤性蛋白与POCD的关系

2.1 反映外周和中枢炎症的炎症因子〔白细胞介素(IL)-1β，肿瘤坏死因子(TNF)-α，IL-6和C反应蛋白(CRP)〕与POCD的关系

动物实验通过测定IL-1β和TNF-α在中枢部位的表达证实了其与POCD的关系。已证实在经历较小手术的老龄小鼠海马部位IL-1β的表达增强与认知功能下降相关〔12〕，而IL-1β的作用是通过TNF-α起作用的，TNF-α作用于下游的IL-1β和启动外周血细胞因子的级联反应，导致了认知能力下降。预防性地给予抗TNF抗体，可以防止术后认知功能下降〔13〕。TNF-α的阻断成功地降低IL-1，已被在调节“疾病行为”的症状包括记忆障碍中报道〔14〕。单剂量TNF的单克隆抗体，也有效地干扰了IL-1依赖的放大机制和认知功能的转归〔13〕。此外，外周血TNF-α还是刺激小胶质细胞活化的必要条件，使循环中的单核细胞聚集并进入大脑，引起的神经炎症，特别是脆弱区海马的炎症解释了行为学的变化〔13〕。局部炎症直接影响记忆的巩固，长时程增强，突触可塑性和神经形成，进而导致了“疾病行为”，已有报道显示炎症阻断恢复了海马的神经形成〔13〕。

而在人体中通过外周血炎症因子的测定也证实了其与POCD的关系。老年患者冠脉术后IL-6和CRP浓度的升高与1 w和3个月的认知功能受损相关〔15〕。老年骨科手术患者发生POCD者伴随血中IL-6和TNF-α表达增强。在受到IL-6的刺激后，CRP随后在肝脏合成，作为全身炎症反应的综合指标，并与老年病人认知下降相关〔16〕。不停跳冠状动脉搭桥术患者早期有较高的POCD发生率，可能与术后血清CRP水平持续增高有关〔17〕。全髋关节置换术后的病人显示脑脊液中炎性细胞因子升高，这能够导致神经炎症和术后认知下降〔6〕。虽然人体中枢处的炎症因子与POCD的关系还没有像外周炎症因子一样被广泛研究，但外周炎症因子可以通过血脑屏障进入大脑〔18〕，或是应对炎症大脑自身合成和释放内在炎症因子，这两种可能性都是存在的，两者都会引起中枢性的炎症，进而引起了POCD的发生。最新研究〔19〕显示POCD的发生不仅与血浆中促炎因子IL-6、IL-8表达增加有关，还与抑炎因子IL-1ra、TNFRⅡ表达减少有关。

血脑屏障作为外周炎症和中枢炎症连接的桥梁。小鼠模型显示了手术创伤通过核因子-κB依赖的信号释放细胞因子，破坏血脑屏障的完整性。同时，外周巨噬细胞还通过渗透血脑屏障迁移到海马，促进神经发炎，损害记忆。而巨噬细胞通过特异性地删除IKK-β和TNF信号通过激活核因子-κB来产生中枢协调，以防止血脑屏障的破坏，巨噬细胞在海马的浸润和术后认知的下降。这表明了无菌创伤后大脑和免疫系统之间存在双向的沟通机制，可以通过其中的关键分子机制来预防和解决术后神经炎症和认知下降〔20〕。抗炎治疗如氟比洛芬酯通过抑制炎症反应，降低了老年患者术后早期促炎细胞因子ILIβ、IL-6 和 TNF-α 的释放，降低 POCD 的发生率〔21〕。

2.2 介导脑损伤的神经毒素，一氧化氮(NO)和反映中枢神经系统内特异细胞损伤的蛋白与POCD的关系

2.2.1 神经毒素包括β淀粉样蛋白(Aβ)，淀粉样前体蛋白(APP)和tau蛋白 它们是阿尔茨海默病(AD)的主要病理机制，是进行性认知功能障碍和记忆力减退的病理基础。目前尚无证据表明在体水平吸入麻醉剂会引起脑内Aβ含量增加和细胞凋亡，也无直接的证据表明POCD患者脑内存在Aβ斑块沉积。但近年来人们注意到POCD与AD在临床表现及易感因素等方面有许多相似之处，推测一些因素可能通过促进AD的发病机制进而导致POCD的发生〔22〕。全麻下的手术显示增加了老年小鼠的APP的转录和表达，Aβ和γ-分泌素的活性以及tau蛋白的磷酸化〔23〕。最新数据表明tau蛋白的水平能直接影响轴突的运输，Aβ介导了神经毒性和认知受损〔24〕。这些多肽类的聚集引起神经毒性，并通过限制神经元对营养物质和营养因子的利用而最终打破了大脑内平衡。雷公藤红素的使用阻止了手术引起的认知功能障碍变化，而它引起了Aβ和tau蛋白的变化。这些数据表明手术能引起老年小鼠星形胶质细胞增生，Aβ聚集和tau蛋白磷酸化，而这些似乎与认知下降相关〔23〕。

2.2.2 NO NO是介导脑损伤重要的介质，它通过引起氧化损害，能量消耗，DNA损伤，抑制DNA的合成和促进细胞凋亡来导致神经损伤。在Iohom等〔25〕的研究中，术后稳定的NO产物与早期POCD的发生有关联，而术前稳定的NO产物代表了一个预测POCD的潜在生化因子。王成夭等〔26〕在老年患者前列腺电切术后发现，POCD的发生与血浆稳态氧化氮产物浓度相关，与血浆S-100蛋白浓度无关。围术期血浆NOx浓度高者发生POCD的可能性大，血浆NOx浓度可作为预测POCD发生的生化标志物。

2.2.3 神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白 NSE一般认为是神经元损伤的标志，而S-100β蛋白是星形胶质细胞损伤的标志。它们与POCD的关系存在争议，分析原因是选取对象和术式的不同，患者自身的遗传敏感性和POCD的评定标准不同。Nabors等〔27〕研究表明，血清中NSE在体外循环术后24～48 h显著增高，认为NSE与POCD的发生密切相关。刁枢等〔28〕研究显示发生POCD患者的脑损伤程度较未发生者严重，术后血清S-100β水平升高与POCD有关。而Iohom等〔25〕研究发现血浆S-100β的浓度有升高的趋势，但没有统计学意义，认为其与术后POCD的发生无关。Rasmussen等〔29〕研究了65例腹部手术的老年病人，却并未发现NSE和S-100β蛋白的水平与认知下降的关系。

3 结论及未来展望

综上所述，炎症与POCD的产生关系密切，炎症的持续存在和增强也引起了POCD的持续和加重，伴随着炎症及炎症因子的消退，病人的认知水平也恢复了正常。人体通过各种机制来保持自身的稳态，手术等引起的炎症促进了POCD的发生，但通过自身调节，中枢神经系统和免疫系统双向的交流，引起了炎症消退，3个月或是更长时间POCD的发生率下降了。早期有报道麻醉与POCD发生有关，现在更多的研究显示麻醉包括全麻和区域麻醉与POCD的发生无关，麻醉甚至可能是一个保护性因素〔30〕。病人的基础生理病理状态或是遗传状况决定了其对各种因素引起的炎症反应的敏感性，这可能也是在检测炎症指标与POCD关系时出现不同发生率甚至不同结论的原因之一。敏感可靠的炎症指标可以更好地预测POCD发生，相应的抗炎治疗等干预措施，可能会减少其发生，促进病人的早日康复。

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吉林省教育厅十一五科技项目(No.20090598)

郭浩翔(1987-)，男，在读硕士，主要从事围术期麻醉与器官保护研究。

〔2012-04-15收稿 2012-07-10修回〕

(编辑 赵慧玲)