肝郁型乳腺增生病发生与雌激素灭活的关系

刘玉斌 李德辉 廖 锐 张素燚 谭碧珠 马 民 (暨南大学医学院中医系，广东 广州 50632)

肝郁型乳腺增生病发生与雌激素灭活的关系

刘玉斌1李德辉 廖 锐 张素燚 谭碧珠 马 民 (暨南大学医学院中医系，广东 广州 510632)

肝郁;乳腺增生病;雌激素

乳腺增生病(HMG)是乳腺上皮的非肿瘤性、炎症性病变，属于中医“乳癖”的范畴，其发病率占育龄妇女的40%，占全部乳房疾病的75%〔1〕。其病理形态复杂，表现为乳腺实质的良性增生，以乳腺小叶、小导管及末梢导管的高度扩张形成的囊肿为主要特征，同时伴有一些其他结构不良病变的疾病。中医上将HMG分为三型——肝郁气滞，痰瘀互结，冲任失调。现代研究认为，本病基本按照气滞→痰凝→血瘀的规律演进〔2〕。因此对肝郁型乳腺病的研究及预防意义重大。

1 肝郁型HMG的病因、病机

1.1 中医认识 本病多为肝郁气滞，情志内伤。

多愁善感，烦躁易怒，性格孤独、抑郁、爱生闷气、情绪不稳等不良心理与精神因素，导致肝气不舒，气血运行失常、脏腑功能失调。杨晓翡〔3〕对350名HMG患者抽样调查，其中属于肝郁型或兼有肝郁者229名，约占65.4%。肝气郁结是本病发病关键，肝气郁结贯穿本病始终，在治疗上不离疏肝理气〔4〕，说明肝郁气滞是HMG的一个重要病因。肝主疏泄，宜疏畅而条达，宜升发而疏散。若情志不畅，郁久伤肝，致气机郁滞，蕴结于乳房胃络，经脉阻塞不通，轻则不通则痛，重则肝郁气血周流失度，气滞、痰凝、血瘀结聚成块而发病〔5〕。高锦《疡科心得集》曰：“乳中结核，何不责阳明而责肝，以阳明胃土，最畏肝木，肝气有所不舒，胃见木之郁，惟恐来克。伏而不扬，肝气不舒，而肿硬之成……”强调乳癖的发生与肝气郁结有关。《外证医案汇编》指出：“治乳症，不出一气字定之矣。……若治乳从一气字着笔，无论虚实新久，温凉攻补，各方之中，挟理气疏络之品，使乳络疏通，气为血之帅，气行则血行……自然壅者易通，郁者易达，结者易散，坚者易软”。治疗上多从疏肝活血，软坚化痰散结之法着手。何桂云〔6〕以疏肝理气止痛为主，对肝郁、痰凝证的患者给予柴胡7 g，白芍药12 g，当归12 g，青皮7 g，留行子12 g，丝瓜络 10 g，制香附 10 g，郁金 12 g，全瓜蒌 12 g，甘草 5 g治疗168例，临床治愈59例，显效63例，有效43例，无效3例，有效率98.21%。王少英〔7〕以疏肝解郁、活血化瘀、化痰散结为主，佐以调理冲任。处方：当归、川楝子、皂角刺、枳实、青皮各10 g，白芍、王不留行、川牛膝各15 g，通草、瓜蒌、甘草各6 g。加减：血液检查催乳素(PRL)或雌激素偏高者加生麦芽50 g，淫羊藿30 g;肿块坚硬且时间长者加鹿角霜15 g，炮穿山甲6 g。每天1剂，水煎服。结果显示：临床治愈30例，显效13例，有效5例，无效2例，总有效率为96.0%。卓斌等〔8〕通过用疏肝理脾法佐以活血软坚。基本方：柴胡5 g，白芍12 g，当归10 g，白术 10 g，茯苓 12 g，延胡索 12 g，川楝子 10 g，橘核 10 g，土贝母12 g，三七粉3 g。随证加减：胸闷、烦躁甚者，加郁金、青皮疏肝解郁;乳房内肿块结节较硬或伴有纤维瘤者，加生牡蛎、夏枯草、蛤粉，软坚散结;舌有淤点或有痛经者，加炮山甲、丝瓜络，活血通络;体虚气短者，加党参、黄芪，益气补虚。治疗乳腺增生病56例，结果治愈12例，显效18例，有效23例，无效3例。

1.2 西医认识

本病多见于社会经济地位高，受教育程度高，月经初潮早，低胎产状况，大龄初孕和绝经迟的妇女。表现为乳房胀痛和肿块，疼痛与月经周期有关，往往月经来潮前疼痛加重，月经来潮后减轻或消失，有时整个月经周期都有疼痛。体检发现一侧或双侧乳腺有弥漫性增厚，肿块呈颗粒状，大小不一，质韧而不硬，增厚与周围乳腺组织分界不明显。HMG发生发展与卵巢内分泌状态密切相关，由于雌孕激素的比例失调，进而影响下丘脑-垂体-卵巢轴，导致乳腺的增生、复旧不全。乳腺组织与子宫内膜一样，受卵巢内分泌激素的周期性调节，并产生相应的周期性变化。一般认为主要与黄体期雌二醇(E2)相对或绝对增高，孕酮(P)分泌相对或绝对的不足有关。P分泌的绝对或相对的不足，失去制约E2与保护乳腺组织的作用，使乳腺组织不断处于雌激素的刺激中，乳腺组织不能由增殖转入复旧或复旧不全;另一方面PRL的升高亦直接刺激乳腺组织，并进一步抑制黄体期P分泌，同时能刺激E2的合成，导致E2/P比例进一步失调，从而引起乳腺组织的增生。这就是HMG在月经来潮前加重，月经来潮后减轻或消失的重要原因。已有研究证明，切除卵巢的家鼠注射雌激素后能产生HMG。任慧贤等〔9〕采用雌激素的拮抗剂-三苯氧胺，治疗HMG 98例，用药1个月，98例中疼痛消失68例，明显改善10例，肿块消失42例，肿块缩小软化62例。服药3个月，疼痛消失92例，有效率97.8%，肿块消退85例，有效率86.7%。雌激素水平增高的11例，用药后半个月即显效。楼丽华等〔10〕研究发现肝郁气滞型患者E2水平相对于其他两型来说，相对偏高，临床上可选用疏肝理气活血的药物如柴胡、郁金、八月扎、玫瑰花、桃仁、三棱、莪术等以改善患者局部及全身的血液循环。孙婧璟等〔11〕通过测定50例乳腺纤维囊性增生病妇女和30例正常妇女体内的E2和睾酮(T)的含量，结果发现乳腺囊性增生病组的E2、T含量均高于正常组。以上说明，肝郁型HMG患者，体内的雌激素水平高于正常。

2 雌激素的灭活及对乳腺的作用

雌激素入血以后，以结合和游离二种方式存在。主要与特异性蛋白结合，即性激素结合球蛋白(SHBG)，与血清清蛋白结合少。雌激素的破坏、降解部位主要在肝脏，经17-β羟甾脱氢酶作用转化为雌酮，后者经16-α羟基化，形成羟基化的雌酮和雌三醇。羟化代谢物在肝脏中与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成葡萄糖醛酸或硫酸酯的形式，增加了水溶性，由尿和粪便排出。另一部分进入肠道后，经肠肝循环，再吸收入血，只有小部分从粪便排出体外。

雌激素对的乳腺作用：可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育，主要通过刺激垂体前叶合成和释放催乳素，或由于抑制下丘脑催乳素抑制激素的分泌，间接增加催乳素的释放所致。此外雌激素还有水、钠潴留的作用〔12〕。雌激素的局部生成，对于乳腺癌的发生有病因性作用，因为乳腺癌中既有芳香酶又有水解酶。早期研究指出，雌激素在多种动物体内能诱发乳腺、子宫、睾丸、骨、肾和其他一些组织的癌症。另有研究证明雌激素与乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤显著相关。雌激素第4位碳羟化产物与第16位碳羟化产物具有致癌作用，而第2位碳羟化产物与甲基化产物具有抑癌作用〔13〕。

3 讨论

肝郁型HMG病是由于情志不舒，气机郁滞，以致肝失疏泄而发病。西医认为HMG的发生是由于雌孕激素比例的失调，雌激素绝对或相对的增加，导致E/P比例的失调，以致乳腺导管及腺泡的增生和复旧不全而发病。雌激素主要的灭活作用的部位是在肝脏，那么雌激素的灭活作用减弱与肝郁型HMG有没有关系呢?胡光敏等〔14〕收集75例HMG患者，接受雌激素灭活疗法3个月～1年，采用葡萄糖醛酸内酯100 mg，维生素B1和维生素E各10 mg，每日三次，并随访1～3年。结果显示：63例显效，12例为好转。治疗前后血浆E2浓度的改变有非常显著的差异(P＜0.001)。说明雌激素灭活疗法取得良好效果。吴培新等〔15〕用逍遥散探讨肝郁气滞型HMG的大鼠血清激素的影响。将雌性未孕SD大鼠分为正常组、模型组、自然恢复组，逍遥散低剂量、中剂量、高剂量等6组。结果显示：逍遥散低剂量、中剂量、高剂量治疗组大鼠血清PRL、E2降低，血?清P升高。说明疏肝解郁之法可以降低肝郁气滞型HMG大鼠体内的雌激素水平。现代药理研究已证实：疏肝活血类中药可以降低雌激素的绝对值，促进雌激素在肝脏的代谢，抑制PRL分泌，调整黄体生成素与P的不足，改善机体血液循环，降低血液黏度，抑制组织内单胺氧化酶活力，抑制胶原纤维的合成，从而促使增殖之肿块及纤维的吸收。

综上所述，肝郁型HMG是由于情志不畅，郁久伤肝，致气机郁滞而发病，通过疏肝解郁，活血化瘀之法，可以增强肝脏对雌激素的灭活作用，减少雌激素对乳腺导管及腺泡的刺激作用，可以达到治愈或缓解肝郁型HMG的目的。HMG的发病遵循“正常-单纯性增生-非典型增生-原位癌-浸润性癌”的发展模式。所以，HMG是乳腺癌的高危因素，积极预防HMG显得尤为重要。根据HMG的发病特点，可以从以下几个方面进行预防：①适当减压：由于现代生活节奏越来越快，人们的工作、生活环境、人际关系等各种压力，可影响人体内分泌系统的功能。长期的精神紧张及压力，可使人体内分泌系统的下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，造成雌性激素水平偏高，黄体酮不足，从而导致乳房结构紊乱和乳腺增生。其次，长期的处于紧张、焦虑状态下，阿片肽分泌增多，神经递质环境改变，发生雌激素/多巴胺不协调，导致PRL分泌增加，也能引起或加重HMG的发生〔16〕。②饮食有节：多吃蔬菜、水果等清淡食物，少吃高脂肪、高糖、高动物蛋白等肥甘厚腻的食物。随着生活水平的提高，人们在追求食物的色、香、味俱全的同时，饮食、健康问题越来越突出。一方面，现在的肉食产品与过去相比，激素水平的含量明显增高，通过内源性、外源性等各种因素摄入体内过多的雌激素，可以加重或诱导HMG发生;另一方面，进食过多的高糖、高热量、高脂肪食品可以导致肥胖。体内过多的脂肪可促进雌激素的生成和释放，并不断释放进入血液。经研究发现，脂肪是绝经后女性，性腺外具有生物活性雌激素的重要来源。③调整情绪，保持良好的精神状态：郁怒伤肝，肝失疏泄，久而久之可致气机郁滞，蕴结于乳房胃络，导致HMG发生。要以乐观豁达的心胸对待事情，保持心情愉快开朗的性格;适当地参加体育锻炼、保证充足的睡眠。④其他：佩戴合适的乳罩，定期乳房自我检查，适龄结婚，不吸烟，少喝酒，避免激素的滥用，减少人工流产，避免化学物质的接触等。

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R26

A

1005-9202(2012)22-5076-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.123

国家自然科学基金(No.81173265);广东省自然科学基金项目(No.10151063201000065);广东省科技计划项目(No.2012B031800155);2012年暨南大学科研培育与创新基金(No.2161-2422);广东省中医药局项目(No.20111175);高校基本科研业务费专项资金资助;2012年暨南大学国家级大学生创新创业训练计划项目(No.1210559029)

1 暨南大学医学院2010级中西医结合临床专业

马 民(1973-)，男，教授，博士，博士生导师，主要从事中西医结合研究。

刘玉斌(1985-)，男，硕士，主要从事中西医结合研究。

〔2011-11-02收稿 2012-06-15修回〕

(编辑 赵慧玲/张 慧)