临床药师在神经外科开展药学服务的实践与体会

温 燕，钟小斌，刘滔滔，万瑞融（广西医科大学第一附属医院药剂科，南宁 530021）

临床药师是随着临床药学发展而产生的现代医院药师的新角色，通过参与临床药物治疗和药学监护等相关的药学技术工作，与医师、护士合作，共同发现、解决、预防潜在的或实际存在的用药问题，促进药物的合理使用[1]。笔者作为一名神经外科的临床药师，每日参与临床药物治疗工作，为临床提供药学服务，现将工作实践中几个典型病例分析总结如下。

1 重症感染的治疗

颅内感染为颅脑手术后常见并发症，治愈的前提是抗菌药物须透过血脑屏障在脑脊液中达到有效治疗浓度。一些药物常因无法在脑脊液达到有效浓度而致使治疗失败，这时改变药物给药途径可使治疗出现转机。

案例：某患者，女性，48岁，体重50 kg，因“头痛3 d”入院。诊断：左侧蝶骨嵴脑膜瘤。行开颅肿瘤切除术，术后第4天患者出现高热，体温达39.4℃，颈抵抗，查血常规及腰椎穿刺取脑脊液查常规、生化均异常，临床诊断颅内感染，医师予美罗培南1 g，q8h，ivgtt抗感染。用药3 d患者病情无好转，脑脊液细菌培养回报为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），仅对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺敏感，余均耐药。患者经济状况差，药师建议改用万古霉素1 g，q12h，联合磷霉素4 g，q8h，ivgtt。用药3 d患者仍有颈抵抗，最高体温为38.8℃，血常规及脑脊液生化常规稍有好转，但下降趋势不明显。药师建议联用万古霉素20 mg溶于0.9%氯化钠注射液10 mL，qd，鞘内注射。连续使用3 d后，患者无颈抵抗，体温、血常规及脑脊液常规、生化均基本正常，脑脊液细菌培养阴性。停用鞘内注射，继续静脉滴注万古霉素至总疗程10 d，患者临床体征及各项实验室指标均正常，无不良反应发生，颅内感染治愈出院。

药师分析：对于颅脑手术后颅内MRSA感染的治疗，美国感染性疾病协会制定的《细菌性脑膜炎治疗指南》（下面简称《指南》）推荐使用万古霉素。其治疗遵循“使用最大治疗剂量静脉给药”的原则，根据万古霉素说明书推荐，结合患者病情使用1 g，q12h的用法用量合适。但万古霉素的血脑屏障通透性差，不易透过无炎症的脑膜；脑膜有炎症时，脑脊液中浓度可达2.5～5 mg·L－1，约仅为同时期血药浓度的7%～20%[2]。因此，该患者脑脊液药物浓度过低成为抗感染疗效欠佳的主要原因。《指南》指出，静脉给药效果欠佳时，可考虑使用万古霉素鞘内注射，并且推荐脑室内给药的剂量为每日5～20 mg。李志勇等[3]报道鞘内注射万古霉素20 mg后，不但获得了最佳杀菌浓度，且获得了最佳杀菌浓度之上的最长药物接触时间。有研究[4]表明，万古霉素鞘内注射可协同静脉用药治疗开颅术后颅内感染，其用法安全、有效并可缩短疗程。本案例颅内感染治疗成功，说明万古霉素静脉滴注联合鞘内注射使用有效。该方法不仅使药物在脑脊液中达到最佳杀菌浓度，又避免了大剂量静脉用药带来的不良反应及沉重经济负担。但用药过程中需注意，即使鞘内注射常用量的万古霉素也会引起的一些脑膜刺激征，如头痛、颈项轻度强直、呕吐、感觉过敏、背和下肢疼痛等。因此，必须应用鞘内给药时，药物的剂量及浓度应适当控制。

2 药动学/药效学（PK/PD）原理的应用

赵耀辉等[5]通过不同模型及理论分析，阐述了抗感染治疗中，如果能够利用PK/PD原理，通过合理选择药物及优化给药方案来提高治疗效果及降低（或防止）耐药性的产生，意义将十分重大。临床药师通过实践证明，利用PK/PD原理给患者调整方案确能取得满意效果。

案例：某患者，女性，52岁，因“动脉瘤夹闭术后20 d，检查发现脑积水4 d”转入院。诊断：（1）脑积水；（2）动脉瘤夹闭术后；（3）肺部感染。诊疗计划：抗感染及其他对症处理，控制肺炎后择期再次行手术。入院第1天，患者咳嗽咳痰，咳白黏痰，最高体温38.9 ℃，查血常规：白细胞（WBC）12.4×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）0.75，胸片提示双下肺肺炎。医师予哌拉西林/舒巴坦5 g，bid，联合左氧氟沙星0.2 g，bid，ivgtt。3 d后患者咳嗽咳痰无明显好转，最高体温38.8℃。药师调整用药方案：哌拉西林/舒巴坦5 g，q8h，联合左氧氟沙星0.4 g，qd，ivgtt。3 d后患者体温正常，咳嗽咳痰明显减少，查血常规正常，胸片提示肺炎明显吸收。

药师分析：患者颅脑手术后出现肺部感染，常见的致病菌为革兰阴性（G－）杆菌，医师予哌拉西林/舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，有协同作用，但实际疗效欠佳，考虑与哌拉西林/舒巴坦及左氧氟沙星的用法、用量有关。哌拉西林为时间依赖型药物，其杀菌活性与药物浓度超过细菌最低抑菌浓度（MIC）时间（即T＞MIC）的长短有关，且无明显抗生素后效应（PAE）。当T＞MIC达到给药间期的60%～70%时，预期可获得最佳细菌学疗效[2]。本病例中哌拉西林舒巴坦5 g，q12h，疗效欠佳可考虑为T＞MIC过短所致，因此多次给药，即5 g，q8h，静脉滴注，可使T＞MIC的时间延长、增加疗效。左氧氟沙星为浓度依赖型药物，其药物浓度愈高，杀菌活性愈强，且有较长的PAE。cmax/MIC和AUC0～24h/MIC为其重要的PK/PD参数。动物实验表明[6]，当AUC0～24h/MIC≥100和/或cmax/MIC＞8时可发挥良好的细菌学疗效。临床上，AUC0～24h/MIC＞125被建议为临床药物应达到的PK/PD目标。因此可减少给药次数、增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC0～24h/MIC和cmax/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用[2]。左氧氟沙星0.2 g，q12h，给药疗效欠佳时，考虑为其AUC0～24h/MIC或cmax/MIC不高所致，可以通过单次给药，即0.4 g，qd，静脉滴注，提高其cmax以提高临床疗效，但不能超过最低毒性剂量。

3 护士教育

激素的使用在神经外科较为常见，尤其是垂体瘤患者，往往使用时间较长。激素的分泌具有昼夜节律，其时辰药理学研究表明，服药时间与治疗成败及不良反应的发生密切相关。因此，指导护士正确使用激素尤为重要。

案例：某患者，男性，57岁，因“垂体瘤术后2年，左眼视力下降3个月”入院，入院诊断：垂体瘤复发。入院查早晨8：00时血清皮质醇10.46 nmol·L－1，激素水平低下，医师予0.9%氯化钠注射液100 mL+氢化可的松100 mg，qd，ivgtt，第2天查早晨8：00时血清皮质醇452.72 nmol·L－1，激素水平回升，3 d后逐渐减量至代替量，即氢化可的松片15 mg，bid，po。药师建议护士：静脉滴注氢化可的松时，总药量于早晨6：00－8：00一次给予；口服氢化可的松片时，需嘱咐患者早上8：00前服20 mg，下午4：00服余下的10 mg。

药师分析：患者垂体瘤切除术后，皮质醇水平低下主要是因为下丘脑、垂体促激素如促肾上腺皮质激素释放激素及促肾上腺皮质激素分泌减少所致。相应的靶腺功能低下引起的肾上腺皮质功能减退，从而导致激素水平紊乱，需要进行糖皮质激素替代治疗。予氢化可的松100 mg，qd，ivgtt，3 d后症状好转，可逐渐减量至代替量30 mg·d－1。正常的皮质醇代谢遵循一种生理节奏，呈昼夜节律性，是一个周期为24 h的循环，即每日上午6：00－8：00为分泌最高峰，随后逐渐下降，凌晨0：00分泌最低，从凌晨2：00左右皮质醇水平开始由最低点再次回升[7]。因此，使用激素时，宜模拟激素分泌周期给药[8]，这样可以减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。一次给药时，每日总药量于早晨6：00－8：00时一次给予。早晨机体分泌糖皮质激素水平最高，此时给药对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的抑制作用比午后给药低2倍多。对于肾上腺皮质功能减退症患者需终身服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素，对未发生应激状态的患者可分2次给药：早晨8：00前服日总剂量的2/3，下午4：00服日总剂量的1/3。这种不等量二次给药法，不仅可以减少对皮质功能的抑制，对胃肠道刺激也小。因此使用激素时，护士应掌握正确的给药时间和方法。

4 溶媒的选择

临床治疗中，一些药物的疗效与其选择的溶媒密切相关，有的甚至由于溶媒的选择不当而发生失效、变色及沉淀等现象，危及患者健康和安全，因此，需严格按照说明书要求选择药物的溶媒。

案例：某患者，男性，58岁，因“突发性头痛4 d”入院，入院诊断：蛛网膜下腔出血。予依达拉奉针30 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，qd，ivgtt辅助治疗。药师建议医师，含糖溶液能降低依达拉奉的浓度，因此其溶媒应改用0.9%氯化钠注射液。

药师分析：蛛网膜下腔出血是一种常见的出血性脑血管急症，是由于各种原因造成血液流人蛛网膜下腔的统称。病理学机制中，自由基在脑动脉瘤破裂出血后继发的神经损伤中发挥重要作用[9]。因此，早期给予自由基清除剂依达拉奉，能有效保护脑组织，减少继发性的脑损伤，降低病死率。依达拉奉是亲脂性基团，血脑屏障的通透率为60%，静脉给药后可清除脑内具有高度细胞毒性的羟基基团[10]，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤[11]。但依达拉奉原则上必须用0.9%氯化钠注射液稀释，与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低[11]。原因在于，高浓度葡萄糖在生物体系中也能产生氧化应激，生成大量氧自由基[12]；而依达拉奉是通过清除氧自由基以阻滞血管内皮细胞在高浓度葡萄糖环境中的氧化损伤[13]。因此高浓度葡萄糖与依达拉奉配伍使用时，后者在进入颅脑前，部分用于清除前者产生的自由基，从而降低了进入颅脑的依达拉奉的有效浓度。因此，建议医师在依达拉奉的溶媒选择上使用0.9%氯化钠注射液。

5 体会

通过协助医师制订重症感染患者的治疗方案，运用PK/PD原理优化方案、提高治疗效果，教育护士根据时辰药理学正确使用激素，以及纠正药物使用中溶媒的不当选择等案例的实践，笔者认识到，一名优秀的临床药师不仅应该是一名药学方面的专家，还应该对临床医学的知识熟练掌握。在此基础上，才能提高合理用药水平，保证临床药物治疗更加安全、有效、经济，从而发挥药师的专业特长，体现药师的价值。

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