单胺氧化酶在心血管疾病中的病理生理作用

孙丽敏 李军良 王 东 齐曦明 (秦皇岛市第一医院心内一科，河北 秦皇岛 066000)

单胺氧化酶在心血管疾病中的病理生理作用

孙丽敏 李军良1王 东1齐曦明2(秦皇岛市第一医院心内一科，河北 秦皇岛 066000)

单胺氧化酶;心肌肥大;缺血再灌注损伤

单胺氧化酶(MAO)在人体内分布广泛，存在于细胞线粒体外膜上，催化单胺类物质被氧化脱氨，生成过氧化氢、氨和相应醛。MAO分两种即MAO-A和MAO-B。MAO-A主要分布于肝脏、肾脏、心脏及神经组织中，主要催化分解极性芳香胺单胺类神经递质如肾上腺素、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺等，可被氯吉兰抑制;MAO-B主要存在于神经组织和血小板中，主要催化分解非极性芳香胺苯乙胺，可被司来吉兰和雷沙吉兰所抑制。临床上，血清MAO活性升高常见于器官纤维化，特别是肝硬化和肢端肥大症及大面积肝坏死。

尽管MAO广泛分布于动物和人的各种组织和器官之中，但MAO功能的研究始终主要集中于中枢和外周神经系统及胃

1 检验科 2 中心实验室

1 MAO与心肌肥大和心衰

有关MAO活性对于心脏作用的许多前沿研究工作主要来自于Parini研究团队。该研究团队首次证明了MAO-A是心肌ROS的主要来源。MAO-A在底物存在条件下，可生成ROS，并具有浓度依赖性，进而激活多种信号通路引起心肌细胞增殖、肥大和凋亡〔1〕。此外，ROS还可对ECM产生影响，刺激心脏成纤维细胞增生并激活基质金属蛋白酶〔3～5〕导致心肌纤维化和心肌重构。

在一项研究中，Bianchi等〔6〕证实低浓度五羟色胺(5-HT)以MAO-A依赖的方式激活细胞外信号调节激酶诱导心肌细胞肥大。通过应用抑制剂证实这种由5-HT诱导的肥大反应需要5-HT受体和MAO-A同时参与;血管平滑肌细胞的5-HT1B/D受体激活诱导ERK磷酸化，而MAO生成的过氧化氢则促使ERK转入细胞核〔1〕。

除了5-HT，Kaludercic等〔7〕最近的体外研究揭示了MAO-A在NE诱导的心肌细胞肥大中的作用。应用新生大鼠和成年小鼠心肌细胞为研究对象，发现NE诱导心肌细胞肥大的作用并不完全通过其与α或β肾上腺素能受体结合。应用药理学和遗传学方法证实:NE诱导的心肌细胞肥大的作用部分可由MAO-A生成的ROS通过转录因子活化T细胞核因子3和4所介导。进一步研究证实了激发MAO-A活性足以独立触发心肌细胞肥大，无需肾上腺素能受体激活。

体内实验证实MAO在代偿性肥大发展至心衰过程中起重要作用。大鼠MAO-A表达和活性可随增龄而升高，而老年正是心衰发生的相关因素。另外，在快速进食诱导犬的充血性心力衰竭模型中发现 MAO-B 表达也升高〔8〕。Kaludercic等〔7〕应用缩窄主动脉弓(transverse aortic constriction，TAC)导致压力负荷过度诱导的小鼠充血性心力衰竭模型研究MAO活性变化与心脏功能改变之间的相关性。结果显示，模型小鼠心脏中由MAO-A降解的NE增多，并伴随氧化应激水平升高。应用氯吉兰，一种MAO-A抑制剂，可完全阻止模型小鼠慢性应激心脏左室扩张和泵功能障碍。氯吉兰可通过至少两种机制对TAC模型心脏产生有益作用。一是通过减少ROS负荷，降低由过度氧化应激引起的结构和功能损害;另一种机制是MAO抑制剂能维持有效的神经元NE池水平，有助于儿茶酚胺循环。

但是，Lairez等〔9〕研究却得出与上述研究相矛盾的结果，在MAO-A基因敲除小鼠在大动脉绷扎时也可出现失代偿性心室肥大，并且这种效应是由于5-HT2A高度活化所致。这种相反结果可通过以下两方面解释:一，可能是由于基因敲除鼠所产生的适应机制所致。例如5-HT2A受体过量表达，升高的儿茶酚胺和5-HT水平均是基因敲除鼠适应性反应。二，该研究中所进行的实验观察仅局限于代偿性肥大期，并没有延伸至出现左室扩张和泵衰竭晚期。

通过对大量研究的分析和总结可以明确，至少在啮齿类动物中，MAO-A表达和活性升高无疑是心肌失代偿性肥大和心衰的主要因素。有趣的是，大鼠病理性心肌肥大和心衰时所表现出的MAO-A活性升高现象在由运动引起的生理性心肌肥大中并未显现〔10〕。所以有关MAO与心肌肥大的关系尚有一些基础问题有待探讨。首先，在失代偿性心脏重建过程中，是哪些信号级联反应激活了MAO-A的表达和活性?其次，这些信号级联反应在生理应激，例如运动时是沉默的吗?如果是，其机制如何?对这些基础问题的进一步研究将有助于更好地理解MAO在心肌失代偿性肥大和心衰的进展中的作用。

2 MAO与IRI

IRI时激活的血小板可释放5-HT导致其水平升高〔11〕。虽然低浓度的5-HT能促进细胞增殖、存活和肥大，但是高浓度5-HT却能导致心肌细胞凋亡。研究证实5-HT诱导的心肌细胞凋亡主要由MAO-A介导，因为该效应可被MAO抑制剂帕吉林所完全阻断，而5-HT2B拮抗剂却不能〔12〕。在高水平5-HT存在情况下，MAO生成的ROS能诱导细胞色素C释放、上调促凋亡基因Bax并下调抗凋亡基因Bcl-2表达〔12〕。通过IRI大鼠模型在体内证实，预先应用帕吉林或氯吉兰可明显减少梗死面积〔12〕。但是，另一项应用离体心脏灌流(Langendorff)模型研究显示应用帕吉林抑制MAO，即使在5-HT不存在的情况下，同样可有效防止IRI〔13〕。虽然MAO在介导IRI中占据中心位置，但是作为MAO重要底物-5-HT的重要性还需进一步研究。

I/R时MAO-A生成的ROS诱导心肌细胞鞘氨醇激酶抑制、神经酰胺积聚和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)降解，导致线粒体介导的细胞凋亡〔14〕。这是另一个关于ROS调节细胞生长、存活和细胞死亡二元作用的例子。而MAO-A能控制鞘磷脂变阻器(sphingostat)、S1P与神经酰胺之间的动态平衡，并调节决定细胞结局的相反信号通路。在平滑肌细胞中，通过MAO-A氧化低浓度5-HT或酪胺能激活MMP-2、中性鞘磷脂酶-1和鞘氨醇激酶引起的细胞增殖〔15〕。由于MAO-A控制鞘氨醇激酶活性，从而它也控制了促凋亡的神经酰胺和抗凋亡的S1P平衡。因此MAO-A可能成为调节心脏IRI药物的重要靶点。

3 MAO抑制剂药物展望

MAO抑制剂目前主要应用于抑郁症的治疗研究中。近些年发现，应用MAO抑制剂对TAC模型心脏产生有益的作用，预先应用还可明显减少IRI大鼠模型心脏梗死面积〔7，12〕。这些应用MAO抑制剂在充血性心力衰竭和IRI模型中取得的令人鼓舞的结果提示MAO抑制剂可能成为用于治疗缺血和非缺血心脏疾患的新型药物。但是，需要指出的是应用非选择性、不可逆的MAO抑制剂时，如果患者伴有高血压或同时应用交感神经能拟似药，或摄入奶酪等其他富含酪胺的食物时，会产生不良反应，主要表现为高血压危象(也被称为奶酪反应)可致突然死亡。数十年来，这种副作用限制了MAO抑制剂的临床应用。因此，研发特异性高、副作用少的MAO抑制剂应用于心血管疾病治疗将成为心血管领域研究的新热点。

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R541.9

A

1005-9202(2012)16-3601-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.132

齐曦明(1975-)，男，主治医师，博士，主要从事神经内分泌基础研究。

孙丽敏(1978-)，女，主治医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。肠道领域。直到最近心血管领域研究才开始关注MAO活性对心脏的影响。近期研究证实MAO是心脏氧化应激的主要来源。当心脏应激时，组织或循环中丰富的MAO能将儿茶酚胺类物质催化生成过氧化氢，是应激时活性氧的主要来源〔1〕。而大量研究提示活性氧(ROS)能通过多种信号通路介导心肌细胞肥大、细胞外基质(ECM)重构和细胞功能失调〔2〕。因此，MAO通过生成活性氧在心肌重建、心衰和缺血再灌注损伤(IRI)过程中具有重要作用。

〔2011-10-17收稿 2012-02-15修回〕

(编辑 张 慧)