加强药品生产企业药品不良反应监测的思考

樊 迪（中国药科大学高等职业技术学院，南京 211198）

新版《药品不良反应（ADR）报告和监测管理办法》（简称《办法》）规定，“药品生产企业获知或者发现可能与用药有关的ADR，应当通过国家ADR监测信息网络报告”。据资料[1]显示，2011年我国收到的来自药品生产经营企业的ADR/药品不良事件（ADE）报告仅占13.7%；而美国FDA收到的ADR报告90%来自药品生产企业[2]，日本约64%[3]来自药品生产企业。这说明我国药品生产企业ADR监测工作还存在不足，不愿意主动监测、上报ADR。本文拟通过分析药品生产企业ADR监测工作开展不力的原因，提出完善ADR监测的措施，为药品企业的ADR监测提供参考。

1 药品生产企业ADR监测工作开展不力的原因

1.1 相关法规不完善

1.1.1 相关法规处罚力度不够。目前，我国关于ADR监测的法规主要是《药品管理法》（第71条）及《办法》。在《药品管理法》中，只有对ADR报告制度的要求，没有相应的处罚条款；而《办法》规定，“由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处5000元以上30000元以下的罚款”。从条款来看，对药品生产企业不按照规定进行ADR监测上报的行为处罚力度很轻，仅限于对企业的经济处罚，并没有对相关责任人员的刑事处罚。到目前为止，我国还没有企业因为ADR监测开展工作不到位而受到处罚[4]。可见，相关法规的威慑力和执行力低，起不到相应的惩戒作用。

1.1.2 《办法》中相关条款笼统，可操作性不强。《办法》第18条规定：药品生产、经营企业和医疗机构应当建立并保存ADR报告和监测档案。但是对ADR报告和监测档案保存多久，没有相应的规定。《办法》增加了信息管理，要求各级ADR监测机构对收到的ADR报告和监测资料进行统计和分析，并以适当形式反馈，鼓励医疗机构、药品生产和经营企业之间共享ADR信息。但是如何反馈、反馈程度如何、如何共享、共享程度如何，《办法》中并没有相关规定，也没有相应的处罚措施，有责无罚让法规条文形同虚设。

1.1.3 我国ADR认定机构、程序、纠纷处理机制、赔偿标准等方面法规缺失。《办法》仅规范了ADR的报告和监测制度，对认定机构、程序、纠纷处理机制、赔偿标准等没有规定。各级药品监管部门、ADR监测中心负责收集、评价ADR报告，不是ADR事故的鉴定机构。目前对ADR的鉴定主要由医院在做，结论很难让患者信服，ADR纠纷的处理无法可依。

1.2 药品生产企业对ADR监测、上报的积极性不高

1.2.1 药品生产企业第一责任人意识不强。药品安全责任体系中，企业是第一责任人。但是，药品生产企业对ADR监测意识淡薄，认为ADR监测应该是药品监督管理部门的责任，药品一经售出就和企业没有关系。

1.2.2 企业的“三怕”心理。药品生产企业在上报ADR信息时，更多的是考虑自身的个体利益，产生“三怕”心理：①害怕承担因为ADR上报导致药品召回带来的损失及承担赔偿责任，比如美国默克公司在全球范围内召回“万络”，面临高达500亿美元[5]的巨额诉讼赔偿；②由于患者对ADR认识度不高，害怕主动报告ADR会影响药品的销售及企业形象；③害怕增加企业的工作量，影响企业的发展。因为很多企业规模较小、承受能力较低，我国ADR救济制度缺失，“三怕”心理导致药品生产企业ADR监测的积极性不高，ADR漏报、迟报现象严重。

1.3 信息收集的局限

虽然，我国药品生产企业已经依照法规要求建立了ADR专门机构并配备专职人员承担本单位的ADR报告和监测工作，但大多是流于形式，并没有派专业人员跟踪上市产品并主动收集ADR。由于企业没有相关的制度对药品销售人员收集ADR信息进行约束，所以销售人员缺少主动收集信息的积极性，被动地等着医疗机构或患者的投诉，企业很难及时、全面地收集ADR信息。

我国已经建立了食品药品监管统计信息反馈渠道，如2001年开始实行的《ADR信息通报》，但该渠道存在信息反馈滞后、公开的信息量不足等问题。目前我国对ADR数据库管理非常严格，药品生产企业不能看到ADR报告的原始资料。药品生产企业通过上述渠道收集的ADR病例报告很少，ADR信息的缺乏会降低药品生产企业量化ADR风险的能力，很难判断某ADR和药品是否有因果关系。

1.4 药品生产企业缺少专业ADR评价技术，专业监测能力弱

《办法》要求药品生产企业应当对收集到的ADR报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性评价。由于我国ADR监测工作仍然处在收集信息阶段，企业缺乏具有医学、药学、流行病学、统计学等相关专业知识的人才对收集的信息进行安全性评价，加上ADR发生的复杂性及企业没有建立自己产品的ADR数据库等原因，导致企业对ADR信息的评价技术滞后。

2 加强药品生产企业ADR监测的建议

2.1 完善相关法律规定，加大处罚力度，提高ADR报告率

美国FDA把药品生产企业瞒报ADR的行为定性为犯罪，并对单位和个人进行处罚，处罚类型包括警告、罚金及监禁等[6]。借鉴美国经验，笔者建议修改《药品管理法》，增加药品生产企业不主动监测报告ADR的法律责任：一方面要加大对企业的行政处罚，比如企业对ADR的监测和《药品生产许可证》的换发相联系，严重时可以吊销药品生产批号；另一方面，对相关的责任人要有相应的处罚措施，比如记过、撤销行政职务等，后果严重的要追究其刑事责任。

2.2 出台相关办法和条例

为了加强我国ADR监测的可操作性，需要出台《ADR报告和监测管理办法实施细则》和《ADR处理条例》。在细则中应进一步规定：（1）各级ADR监测机构对收到的ADR报告和监测资料反馈给企业的程度和程序；（2）医疗机构、药品生产企业、药品经营企业ADR信息共享的原则、策略、方法、法律责任等。同时，《ADR处理条例》中需规范我国ADR认定程序、纠纷处理机制、赔偿标准并成立第三方ADR认定机构。

2.3 企业需要多渠道收集ADR信息，建立资料数据库

美国ADR信息来源于以下渠道：（1）MedWatch（安全信息和ADR报告程序）报告系统，医务人员和消费者通过Med-Watch网站、邮件、电话等方式向MedWatch系统自愿提交每年约2万份[7]ADR报告；（2）生产企业ADR强制报告系统，大约每年达25万份[7]报告。美国FDA对收到的ADR报告进行个人隐私、商业机密等方面的处理后，进入美国FDA数据库。企业可以向美国FDA申请获取和本企业产品相关的ADR信息。只有通过对一系列包含完整信息的病例报道进行评价分析，才能评价药品和ADR之间的因果关系，所以我国药品生产企业要建设自己的ADR平台，广泛收集ADR信息。

2.3.1 多渠道收集ADR信息。ADR监测贯穿于药物研发、生产、上市的全过程。药品生产企业应该从以下几个方面收集ADR信息：①常见或可预期的ADR在研发阶段可以发现，企业ADR部门应有专门人员跟进收集ADR信息，并标注在药品说明书中。②不可预期的ADR需要通过上市后的ADR监测发现，企业的销售人员或者专业人员应主动向经营企业、医院、患者收集ADR信息。③很多医药专家会通过医药专业期刊进行报道在工作或研发中发现的ADR，所以药品生产企业要密切关注国内、外文献资料，通过ADR文献检索了解ADR的研究现状，便于ADR进行评价。可用于ADR文献检索的国内、外数据库主要有：中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库、PubMed等。④加大宣传，鼓励个人向企业进行ADR信息反馈。患者作为主要的用药群体，掌握着ADR的第一手资料，但是患者对ADR的认知度还不高，没有主动参与ADR监测的意识，国家应该加大ADR宣传力度，在说明书中增加企业ADR监测部门的联系方式或者在企业网站增加ADR信息反馈渠道，鼓励个人向企业进行ADR信息反馈。通过提高患者对ADR的认知度，也能提高企业监测上报ADR的积极性。

2.3.2 药品监管部门建立ADR数据库依据申请公开制度[8]，共享ADR信息。药品监管部门应建立向药品生产企业反馈ADR原始监测信息的机制，可以将相关的ADR信息依据企业申请适当向企业反馈。反馈制度的建立有利于企业及时了解自己产品的安全信息，更好地评价ADR，提高工作效率，减少药品使用风险。

2.4 药品监管部门为企业提供技术指导，提高药品生产企业的ADR监测水平

药品生产企业是ADR监测主体的重要组成部分，企业应建立合理结构的ADR技术团队，保证ADR评价的准确性和科学性。目前很多地市级的药品监督管理局已经建立了ADR评价专家委员会，但是没有对药品生产企业提供技术指导，由于ADR监测、评价的复杂性，需要专家委员会为药品生产企业在ADR评价中提供技术支持，帮助并督促药品生产企业完善ADR体系的建设[9]。

2.5 建立我国ADR救济基金制度

对于ADR伤害，日本建立了救济基金制度，基金来源于药品生产企业和政府的补助；美国也建立了ADR补偿救济制度，使因ADR致伤、致残甚至致死的患者或其家属的损失都可降至最少。由于我国药品生产企业规模小，没有能力独自承担全部的ADR赔偿责任，因此我国有必要借鉴美国、日本的做法实施ADR救济基金制度：（1）在药品监督部门设立ADR救济委员会来处理ADR救济事件，对基金进行管理；（2）基金的筹资方式以企业为主，政府补助为辅。按照“谁受益，谁负责”的原则，药品生产、经营企业和医疗机构按照上一年度销售金额的一定比率抽取资金和国家共同建立ADR基金，对ADR受害者进行物质补偿，以解除企业的后顾之忧，提高其开展监测ADR工作的积极性。

3 结语

ADR监测可以为上市后药品再评价提供数据支撑，药品生产企业作为药品安全的第一责任人，必须对生产的药品安全负责，积极主动地开展ADR监测，提高监测水平和评价能力，主动了解药品在应用中的安全性，保障患者安全用药。

[1]国家食品药品监督管理局.2011年药品不良反应监测年度报告发布会[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0330/72189_1.html.2012-05-30.2012-06-10.

[2]姚瑜嫔，陈永法，邵 蓉.我国制药企业药品不良反应报告偏低的原因分析[J].上海医药，2009，30（5）：225.

[3]蔡敏女，单伟光，孙国君.从药品不良反应角度探讨药品生产企业的职责[J].上海医药，2010，31（5）：224.

[4]赵新彦，王秀萍，房 方.药品不良反应监测的现状及对策[J].齐鲁药事，2011，30（2）：120.

[5]李 薇.默克面临500亿美元巨额赔偿[EB/OL].http：//finance.stockstar.com/QJ2005090610064193.shtml.2005-09-06.2012-06-10.

[6]杨学军.国外经验对完善我国药品不良反应监测机制的借鉴[J].首都医药，2010，17（9）：21.

[7]刘 巍，陈易新.美国药品不良反应信息收集系统分析与启示[J].中国执业药师，2008，12（5）：25.

[8]陈永法，张 倩.药品不良反应信息公开研究[J].科技与法律，2011，91（3）：81.

[9]郭 莹，王胜兴.如何完善我国药品不良反应监测体系[J].中国药物警戒，2010，7（2）：95.