紫草素免疫调节作用研究进展

代巧妹，李冀，颜培宇

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

紫草素，主要来源于中药紫草，紫草最早见于《神农本草经》，为多年生草本植物，是我国的传统中药材，其根入药，其功效为凉血、活血、解毒透疹，临床用于麻疹、热病瘢疹、湿疹、尿血、血淋、血痢、疮疡、丹毒、烧伤、热结便秘等疾病的治疗［1］。《中华人民共和国药典》(2010年版)收载的紫草来源于紫草科(Boraginaceae)多年生草本植物新疆紫草(Arnebia euchroma(Royle)Johnst)或内蒙紫草(Arnebia Guttata Bunge)的干燥根［2］。现代医学发现，紫草的有效成分来自于根，表现多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、保肝和免疫调节、抗生育、降血糖、杀菌抗病毒等，现就紫草素及其某些衍生物免疫调节作用综述如下。

1 紫草的有效成分

紫草的有效成分主要是一类脂溶性很强的萘醌类色素，包括紫草素(shikonin)、乙酰紫草素(acetylshikonin)、β，β－二甲基丙烯酰紫草素(isoburhyl－shikonin)、β－羟基异戊酰紫草素(β－hydaroxyisovaleryl shikonin)、异戊酰紫草素(isovaleryl shikonin)、去氧紫草素(deoxy shikonin)等，其次还有多糖、酚类化合物、生物碱等多种成分，而发挥紫草素及其衍生物的主要药理作用的是其分子结构中的萘醌环，人们合成了含有萘醌环紫草素的衍生物，与天然紫草素及其衍生物同样具有多方面的药用价值［3］。

2 具有免疫调节作用的紫草素的化学结构

2．1 紫草素衍生物及其金属络合物

一种作为免疫抑制剂的紫草素衍生物及其金属络合物，其特征在于紫草的衍生物化学结构式Ⅲ及其金属络合物化学结构式Ⅳ为:

作为免疫抑制剂的紫草素衍生物及其金属络合物，其特征是，将紫草素与乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、a－甲基丙烯酸、p－甲基丙烯酸、p，p－二甲基丙烯酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸各种有机酸在DCC(葡聚糖包裹活性炭饱和吸附法)和DMAP(4－二甲氨基吡啶)催化下进行缩合，得到以分子式III为代表的紫草素醋类衍生物;将紫草素及其醋类衍生物与Cu2+，Zn2+，Ca2+金属离子络合，得到以分子式为Ⅳ代表的络合物［4］。

2．2 紫草醌(Shikonin)及其衍生物乙酞紫草醌(Acetylshikonin);β，β－二甲基丙烯酞紫草醌(β，β－Dimethylacrylshikonin)的分子式及分子结构是［4］:

3 紫草素免疫调节作用

3．1 紫草素与类风湿性关节炎

3．1．1 紫草素对类风湿关节炎小鼠的骨保护作用

Kim YO证实Ⅱ型胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠(2mg/kg)，每天1次，连用35天，对关节炎发病率、临床评分、骨密度、骨矿物质含量及组织学染色进行测定，经紫草素治疗后，治疗组骨密度明显增加，显著降低了CIA小鼠关节炎发病率及改善关节炎临床症状，尤其减轻关节水肿、阻止软骨破坏，并且抑制基质金属蛋白酶1表达、上调组织金属蛋白酶抑制因子1的表达［5］。

3．1．2 紫草素可以调节类风湿关节炎Th1/Th2免疫平衡

代巧妹等人证实，紫草素对Ⅱ型胶原诱导的关节炎小鼠的炎症性细胞因子具有抑制作用，紫草素免疫干预早期胶原性关节炎与对照组相比，在关节炎评分与关节炎发病率与对照组相比没有显著性差别，紫草素可以降低晚期胶原诱导关节炎小鼠的关节炎评分及组织骨破坏。干预过的晚期胶原诱导关节炎小鼠滑膜的Th1型细胞因子IL－12、TNF－α炎症性细胞因子IL－6mRNA表达水平降低，Th2型细胞因子IL－4、IL－10mRNA表达增高。其机制可能通过T－Bet激活了Th1型免疫反应，通过GATA－3激活了Th2型免疫反应［6－7］。

3．1．3 紫草素对佐剂性关节炎的影响

完全福氏佐剂(CFA)皮下注射SD大鼠佐剂性关节炎模型，对照组为正常对照组、甲氨蝶呤治疗组，结果显示，甲氨蝶呤和紫草素均能减轻关节肿胀(P＜0.05)。甲氨蝶呤治疗组和紫草素治疗组关节滑膜CCR5(趋化因子受体)阳性细胞明显减少，且紫草素治疗组更低［8］。

3．2 紫草素对系统性红斑狼疮的治疗作用

24、40mg/kg紫草素作用于狼疮性肾病NZB/WF1小鼠15天，平均蛋白尿量为74．0mg/dl和160．3mg/dl，而对照组为499．2mg/dl，紫草素降低了肾脏细胞间粘附分子1与血管内粘附分子1mRNA表达，且抗双链DNA抗体水平，在高低两种紫草素剂量均无明显增高，肾小球病变缓解，机制可能为紫草素抑制了抗双链DNA抗体，部分由于降低了肾脏细胞间粘附分子mRNA 表达［9］。

3．3 紫草素与过敏性哮喘

紫草素体外免疫干预小鼠树突状细胞，检测细胞表面标志以及它对T细胞增殖及细胞因子产量的影响，证实紫草素对过敏性气道反应疾病有潜在的治疗作用，紫草素在卵白蛋白复合物及人胸腺基质淋巴细胞生成素刺激下，呈剂量性依赖抑制了树突细胞表面MHCⅡ、D80、CD86、CCR7和 OX40L的表达。干预树突状细胞后，CD4+T细胞产生的IL－4、IL－5、IL－13和增殖T细胞释放的TNF－α含量降低;体内试验给卵白蛋白免疫的小鼠气管灌注紫草素，肺泡灌洗液中IL－4、IL－5、IL－13、TNF－α 含量降低，嗜酸性粒胞细趋化蛋白释放，肺细胞和纵膈淋巴结中IL－4、IL－5水平降低;减毒卵白蛋白诱导了气道嗜酸性粒细胞浸润以及气道的高反应性。

3．4 紫草素对肿瘤的免疫调节作用

3．4．1 紫草素保护瘤鼠免疫器官免疫损伤，促进机体免疫应答

瑞士鼠接种肝癌HepA(22)和肉瘤S180，分析免疫器官、自然杀伤细胞、淋巴细胞、转化的淋巴细胞、以及IL－2产量，紫草素延长了瘤鼠的生存时间，并呈剂量依赖性，在紫草素5mg/kg/d提高 CD3－、CD19－细胞数量、IL－2浓度、淋巴细胞转化率，体内试验分别应用小鼠可移植性肝癌HepA22和S180肉瘤皮下接种建立荷瘤鼠实验动物模型，观察紫草萘醌组分的提取物体内抗肿瘤药效学作用。本研究发现，两种肿瘤的体内增殖严重损害宿主的免疫器官及其功能;紫草萘醌组分的提取物能纠正荷瘤鼠免疫系统的抑制作用。

3．4．2 紫草素对肿瘤的生长具有免疫抑制作用

紫草素对裸鼠皮下绒癌移植瘤的体内实验证实，紫草素在体内可以有效地抑制人绒毛膜促性腺激素的分泌及肿瘤组织的增长，同时能够使肿瘤组织发生大面积坏死［10］。紫草素对S180荷瘤小鼠抑瘤作用的提示，紫草素的体内抑瘤活性可能与其能够直接杀死肿瘤细胞相关［11］。乙酰紫草素注射液对小鼠Lewis肺癌生长有明显的生长抑制作用［12］。研究多种紫草素衍生物对小鼠艾氏腹水瘤(ESC)和肉瘤(S180)的作用，证明这些衍生物有明显的抑瘤作用，并且强于天然紫草素［13］。乙酰紫草素对小鼠肝癌移植性肿瘤的抑制作用初步研究显示，乙酰紫草素注射液可以抑制肝癌的生长，但对免疫器官的抑制作用较弱，表明其抗瘤作用和对机体的免疫系统的毒性作用较目前的细胞毒抗肿瘤药物小［14］。

3．5 紫草素的其他免疫调节作用

从紫草A．euehroma的根中分离得到咖啡酸四聚体单钠和单钾盐具有明显的抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性，这表明紫草具有一定的抗免疫缺陷作用。紫草根水煎剂中提取出的有效成分紫草多糖可促进腹腔巨噬细胞吞噬功能，增加脾脏中T淋巴细胞计数和T淋巴细胞功能，促进迟发性变态反应，说明紫草多糖对机体具有增强特异性和非特异性免疫的作用。此外紫草复方在一定剂量范围内，体内体外试验中均能提高自然杀伤细胞(NK细胞)杀伤靶细胞的活性，提高机体免疫功能，发挥对淋巴细胞的调节功能［15］。

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