PI3K与动脉粥样硬化的关系

宋丽 王玉玲 苏琦 石鑫 程熠 郑杨

(吉林大学白求恩第一医院心血管诊治中心，吉林 长春 130021)

动脉粥样硬化是老年人常见病和多发病，涉及多种细胞、多种分子的参与。血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板等是动脉粥样硬化的细胞生物学基础〔1，2〕。磷酯酰肌醇激酶(PI3K)家族在上述细胞中表达呈现出种类和亚型的差异，是细胞调节具第二信使特征脂类衍生物生成的重要催化酶，直接影响动脉粥样硬化的发生发展〔3，4〕。深入阐释PI3K的调控机制是预防和治疗动脉粥样硬化的前提。本文就PI3K的结构与功能、PI3K在动脉粥样硬化发生发展中发挥的作用进行综述。

1 PI3K的结构和功能

PI3K家族是调控磷脂代谢途径以及磷脂源信使分子产生的重要催化酶系。它能特异性地向磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)3位羟基，转移ATP的磷酸基团，使PI磷酸化成肌醇脂类物质。PI3K根据结构、功能和底物的专一性的不同分为3类，其中对I型PI3K研究得较多，而Ⅱ型和Ⅲ型PI3K研究得较少。

1.1 I型PI3K I型PI3K调节磷脂酰肌醇-3-磷酸(Phosphatidylinositol 3-phosphate，(PI(3)P))、磷脂酰肌醇-4-磷酸(phosphatidylinositol-4-phosphate，PI4P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2)的生成。它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异二聚体，它又可进一步分为IA和IB亚型。IA型PI3K异二聚体由一个p110催化亚基和一个p85调节亚基组成;p110催化亚基又进一步分为:p110α、p110β和 p110δ变异型，p85调节亚基又可分为 p85α、p55α、p50α、p85β、p55γ 变异型。IB型 PI3K 异二聚体由一个p101调节亚基和一个p110γ催化亚基构成。研究发现:p110α，p110β在所有细胞中都表达，p110δ主要在白细胞中表达。

PI3K与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，以及PI3K的p110亚基与Ras直接结合，都可使其构象改变而激活〔5〕。PI3K激活催化产生PIP3，PIP3与具有PH结构域的磷脂酰肌醇依赖的激酶-1(phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1)和蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)结合，PDK1磷酸化Akt的Thr308，使Akt转位于细胞膜，进一步催化下游分子〔6，7〕。

1.2 Ⅱ型PI3K Ⅱ型PI3K的特点是没有调节亚基，仅有催化亚基，其羧基末端的C2结构域缺少关键的天冬氨酸残基，Ca2+难以与PI3K结合，因此Ⅱ型PI3K以一种不依赖Ca2+的方式黏着结合胞膜脂类分子。Ⅱ型PI3K的催化亚基包括3个亚单位(C2α、C2β、C2γ)，它能催化 PI生成产物 PI-3-磷酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate，PI(3)P) 和 PI-3，4-二磷酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate，PI(3，4)P2)。C2α 和 C2β 在整个机体都表达，而C2γ只在肝脏细胞中表达。

1.3 Ⅲ型PI3K Ⅲ型PI3K结构与I型相似，是由一个催化亚基(Vps34)和一个调节亚基(Vps15/p150)构成的异二聚体。Ⅲ型PI3K只催化PI产生PI(3)P，参与蛋白质和囊泡的投送。另有研究表明:Ⅲ型PI3K对免疫细胞行使功能起着重要作用〔8，9〕。

2 PI3K在动脉粥样硬化的发生发展过程中的作用环节

具有第二信使特征的脂类衍生物是血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板等动脉粥样硬化相关细胞的重要调控分子，PI3K是催化第二信使特征脂类衍生物生成的重要调控酶。

2.1 PI3K通过影响血管内皮细胞影响动脉粥样硬化发展血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化形成的初始步骤。多种受体信号都可经PI3K-Akt信号通路转导，PI3K-Akt信号通路的调控直接影响动脉粥样硬化病理进程。研究发现:激活PI3K/Akt信号途径，可以抑制血管内皮细胞中组织因子的表达;血管内皮生长因子(VEGF)/PI3K/Akt信号通路的激活，能够降低血管内皮细胞的凋亡〔10，11〕。

PI3Kγ和PI3Kδ相互合作调节内皮细胞的功能。血管内皮细胞PI3Kγ和PI3Kδ是调控E-选择素(E-selectin)依赖的嗜中性粒细胞与内皮相互作用的重要因素，PI3Kγ和PI3Kδ并非影响E-选择素蛋白表达，而是影响其分布和功能。内皮细胞PI3Kγ激活或PI3Kδ缺陷，可以显著削弱嗜中性粒细胞的黏附;与之相比，中性粒细胞对PI3Kγ和PI3Kδ同时缺陷的内皮细胞的黏附程度则要低一些〔12，13〕。

2.2 PI3K通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞凋亡影响动脉粥样硬化 人类血管平滑肌细胞异常增殖和迁移导致动脉内膜的增厚，是动脉粥样硬化发展过程中的重要阶段〔14〕。PI3K通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞凋亡影响动脉粥样硬化，抑制PI3K活性可抑制血管平滑肌细胞的迁移〔15，16〕。血 小 板 源 生 长 因 子 (platelet-derived growth factor，PDGF)在血管平滑肌细胞从收缩状态到增殖状态的表型切换上起主要作用;研究发现:PDGF诱导的血管平滑肌细胞增殖，与PI3K活性减弱相关〔17〕。可溶性N-黏钙素(Soluble N-Cadherin，SNC)是一种细胞黏着分子，它通过减弱血管平滑肌细胞凋亡抑制斑块不稳定性，从而为动脉粥样硬化带来有益的一面，而PI3K是 SNC作用途径的重要一环〔18，19〕。

2.3 PI3K通过影响单核细胞和巨噬细胞来影响动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的特征是单核细胞穿过内皮的单层细胞进入到了内膜，并在内膜增殖，转化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质后形成泡沫细胞〔20〕。PI3K/Akt信号转导途径是单核细胞促动脉粥样硬化的分子基础，PI3K抑制剂LY294002抑制了泡沫细胞的形成〔21，22〕。血管生成素Ⅰ(Angiopoietin-Ⅰ，Ang-Ⅰ) 诱导单核细胞的趋化作用，进而促进动脉粥样硬化的发展，PI3K在这一过程是不可或缺的环节〔23〕。缺乏PI3Kγ的巨噬细胞不能对趋化因子的刺激产生足够的迁移〔24〕。

2.4 PI3K通过影响血小板来影响动脉粥样硬化 动脉粥样硬化斑块的破裂，引发血小板聚集，进而导致心梗的发生〔25〕。I型 PI3K(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ)在血小板中表达，PI3Kβ 对 GPⅡb/Ⅲa的形成和稳定性至关重要，PI3K可以降低血小板的黏附〔25，26〕。半乳糖凝集素(galectins，Gals)是动脉粥样硬化的介质之一，免疫蛋白印记和血细胞计数展示出血小板不仅包含Gal-8，还在凝血酶激活后暴露Gal-8，Gal-8将特异性的多聚糖结合在血小板膜上，并且引发扩散、钙转移和纤维蛋白原黏连，而PI3K参与Gal-8信号途径对血小板的激活引发的血栓形成、炎症反应〔27〕。

3 PI3K通过参与炎症反应影响动脉粥样硬化的发生发展

3.1 PI3K与炎症免疫 树突细胞能够将免疫应答介入到细胞中，并且能够启动炎症免疫。阿托伐他汀能够减弱树突细胞启动的炎症免疫，PI3K抑制剂则能够加强上述的阿托伐他汀对树突细胞启动的炎症免疫的减弱作用〔28〕，从而使免疫炎症反应减弱，减轻动脉粥样硬化。PI3K抑制剂间接减弱免疫炎症反应说明了PI3K能够加强免疫炎症反应，具有促进动脉粥样硬化的作用。

3.2 PI3K与趋化因子 动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程。趋化因子通过细胞内的信号途径激活炎症细胞，进而引起与动脉粥样硬化相关的炎症反应。巨噬细胞中的PI3K被氧化低密度脂蛋白、炎症趋化因子和血管紧张素Ⅱ所激活。Chang等研究发现在缺乏PI3K的p110γ巨噬细胞中，炎症细胞的激活明显减弱或者消失。Chang等进一步证明，缺乏载脂蛋白 E(ApoE)，同时也缺乏p110γ的老鼠，尽管IA类型的PI3K存在，但是检测不到PI3K的激活。此外，ApoE-/-p110γ－/-老鼠的斑块比ApoE-/-p110γ+/+或ApoE-/-p110γ+/-老鼠的斑块明显是减小的，其中包括各个年龄段的老鼠〔29〕。因此，在趋化因子通过细胞内的信号途径激活炎症细胞过程中，PI3K的作用是不可或缺的。

3.3 PI3K 与 KLF2 Krüppel样锌指转录因子(Krüppel-like transcription factors，KLF2)是一个重要的抗血管内皮炎症和血栓形成的介质。PI3K是KLF2作用环节中的重要一环。KLF2受剪应力的影响，高剪应力使KLF2增加，从而抑制血管内皮炎症的发生和血栓的形成，进一步减轻动脉粥样硬化。PI3K抑制剂LY294002增加了KLF2mRNA稳定性，从而使KLF2表达增加，KLF2增加后抑制血管内皮炎症的发生和血栓的形成，减轻动脉粥样硬化〔30〕。

4 小结与展望

综上所述，PI3K以及与其密切相关的PI3K/Akt信号通路在动脉粥样硬化发生发展中起着至关重要的作用。动脉粥样硬化是老年人常见病和多发病，进一步深入研究PI3K和PI3K/Akt通路调节机制，将为老年患者动脉粥样硬化的预防和治疗奠定基础。

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