高尿酸血症与心血管事件的关系

王仲 田一帆

高尿酸血症与心血管事件的关系

王仲 田一帆

高尿酸血症(HUA)是一种嘌呤代谢障碍性疾病，尿酸通过氧化应激，炎性反应，血管平滑肌细胞增殖等多种复杂机制，促进动脉硬化，心脏重塑，尿酸与心血管疾病的发生发展及预后密切相关。

尿酸;氧化应激;炎性反应;血管内皮损伤

高尿酸血症是一种嘌呤代谢障碍性疾病，高尿酸血症与胰岛素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血症、高血压及肥胖等心血管危险因素等相关，符彬等［1］应用Meta分析显示高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素，过高的尿酸通过氧化应激，炎性反应，血管平滑肌细胞增殖等多种复杂机制，促进动脉硬化，心脏重塑，在心血管疾病的发生发展及转归中有值得关注的作用，近期国内研究认为老年男性血尿酸超过380μmol/L时引起氧化应激，氧化应激、血尿酸、胰岛素抵抗参与了内皮功能紊乱的形成［2］。

1 尿酸与高血压

尿酸能影响高血压的发生发展及预后，Olivetti心脏研究，其选取了547例中年男性，并随访12年，结果发现血尿酸水平每增加1mg/dl(59.5μmol/L)，其发生高血压病的危险性就增加23%，基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预报因子，动物实验提示，大鼠轻度的高尿酸血症可导致高血压病的发生和肾脏的损害，可能与同时伴随的肾素-血管紧张素系统兴奋和神经型一氧化氮合酶表达下调相关［3］，高尿酸激活肾素-血管紧张素系统-醛固酮，不但增加血管阻力，促进醛固酮分泌，导致水钠潴留，而且AngⅡ是血管NADPH氧化酶的激活剂［4］，促进活性氧生成，导致氧化应激及炎症反应，损伤内皮细胞，黄修献等［5］经过动物实验发现HUA呈时间依赖性地对大鼠血管内皮细胞功能损伤，而且持续大鼠HUA模型符合人体HUA的慢性病理状态，较可靠地证实HUA对血管内皮细胞功能损伤的影响，尿酸盐结晶也能作用于血管壁影响血管内皮细胞功能，另外尿酸可通过阴离子载体进入血管平滑肌细胞内，激活特异性细胞丝裂原活化蛋白激酶、诱导环氧化酶2，刺激局部血栓素的生成、上调血小板源性生长因子A和C链以及血小板源性生长因子α受体mRNA的表达，从而促进血管平滑肌细胞增殖［6］，大量实验证实尿酸可通过多种机制损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌增殖，导致血管阻力增大，血压升高。另外，高血压患者由于肾脏病变、利尿剂使用及胰岛素抵抗等诸多因素可导致高尿酸血症发生。

2 尿酸与冠心病

尿酸与冠心病之间存在密切的相关性，Bickel等［7］在一组1017例经冠状动脉造影证实的冠心患者群中研究血尿酸与预后的关系，随访2.2年，结果表明血尿酸升高是冠心病总死亡率的独立危险因素，Gur等［8］对495例冠心病患者和356例正常对照者UA水平进行研究，发现冠心病患者组UA水平显著高于对照组(P=0.002)。OkuraT等［9］对严重冠状动脉硬化(狭窄≥75%)患者的观察提示尿酸升高≥1mg/dl时，心血管事件发生率显著升高(P=0.042)。从发病机制来看，尿酸促进血小板的粘附聚集，增加血栓形成的危险，虞丹丹等［10］研究显示HUA患者PLT较正常对照组明显升高，且随着UA水平分组程度的加重，PLT明显增多，认为HUA可导致PLT增多，是机体血液处于血栓前状态的一大诱因;尿酸水平升高促进了氧自由基的生成，参与炎症反应，研究表明炎症反应在动脉硬化过程中起重要作用，麦垚等［11］研究显示，无症状HUM患者血清超敏-C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-8(IL-8)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平高于正常人，颈动脉内膜-中层厚度(IMT)明显增厚，且血尿酸与IMT呈正相关，而炎症因子的异常表达可能是HUM致动脉粥样硬化的重要因素之一;非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine ADMA)是内源性一氧化氮合成酶的抑制剂，夏雪等［12］通过实验证实了1～30μmol/L ADMA 可以浓度依赖性的诱导内皮生长晕细胞(EOCs)的凋亡，同时可抑制EOCs的黏附能力与体外成血管能力，有研究提示高血压患者血清尿酸水平与内皮ADMA呈正相关关系，高尿酸血症患者血清ADMA水平升高。尿酸可能通过影响ADMA的表达或者代谢，产生对内皮功能的损害［13］，促进动脉硬化。

3 尿酸与心力衰竭

心力衰竭发生时，心排血量降低，肾脏灌注不足，激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，加之机体存在低氧血症等诸多因素、导致血尿酸水平升高，Anker等［14］研究表明血 UA是慢性心力衰竭死亡率的一项独立的预测指标，尿酸水平升高促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化［15］，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)引起内皮细胞的损伤，促使内皮细胞表达促炎因子，黏附因子，趋化因子，国内研究认为UA可导致内皮细胞炎症反应，线粒体钙离子浓度(［Ca2+］mito)的升高与之相关，提示线粒体钙稳态失衡在UA导致的内皮炎症反应中起一定的介导作用［16］。慢性心力衰竭时由于低氧血症、血管紧张素Ⅱ增加等原因导致黄嘌呤氧化酶表达增强，黄嘌呤氧化酶是机体氧自由基的重要来源，氧自由基通过NF-κB途径损伤内皮系统，上调诱导型一氧化氮合成酶/一氧化氮表达，造成心肌损伤［17］，氧自由基也能激活单核细胞和血小板释放炎性细胞因子、趋化因子等。心力衰竭时诸多炎症因子如白介素-1(IL-1)［18］、白介素-6(IL-6)［19］、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)［20］等明显升高，炎症介质可能通过各种机理诱导心肌收缩功能障碍、心肌细胞凋亡，心肌纤维化，心室扩展、心肌细胞肥厚，促进心肌重塑。

4 结语

高尿酸血症通过氧化应激，炎症反应，内皮细胞损伤等多种机制导致血栓形成、动脉硬化、心肌重构，最终影响心血管病的发生发展，大量证据表明，血尿酸是心血管病的独立危险因素，降低尿酸对心血管病的影响有待进一步确认，尿酸生物学功能及致病机制是复杂的，尚需开展广泛的基础、药理与临床研究。

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