亚砷酸联合维甲酸、中剂量阿糖胞苷治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究

王子峰 叶筱颖 刘 晶 沈佳坤

江西省上饶市人民医院血液科，江西上饶 334000

急性早幼粒细胞白血病(APL)具有特异性的细胞遗传学异常，其形成的PML/ RARα 融合基因成为维甲酸(ATRA)、亚砷酸(ATO)治疗的分子靶点[1]。 初治时单用ATRA 能取得较高的完全缓解率，无效或复发后应用ATO 治疗多能再次缓解，巩固维持治疗以化疗为主,报道长期无病生存率超过70%[2]。 现分析2004年1月—2011年12月间来该院通过序贯应用ATO、ATRA 及中剂量阿糖胞苷(ID-Ara-c)方案治疗的APL 患者69 例的临床资料，观察其缓解率及中长期疗效、临床不良反应等，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选病例条件:年龄14 周岁以上,FBA 分型符合APL,染色体核型分析检见t(15,17)和（或）PML/RARα 融合基因阳性的新诊断患者，严重器质性心脏病变患者排外。 该院收治的APL 患者69例符合入选条件，其中男性29 例，女性40 例，中位发病年龄33（17～64）岁。

1.2 治疗方法

2008年1月—2011年12月的36 例患者为治疗组，序贯应用ATO、ATRA 及ID-Ara-c 方案等序贯治疗；2004年1月—2008年12月的33 例患者为对照组，单用ATRA 诱导分化及DA、HA 等方案化疗。

治疗组：①诱导缓解治疗阶段：ATO 10 mg/d 静脉点滴联合ATRA 30 mg/d 口服治疗,疗程最少28 d 或达到完全缓解(CR)为至；②缓解后巩固治疗阶段：所有病例在诱导治疗结束后复查骨髓,达CR 后即开始巩固治疗,应用Ara-c 总量6～9 g，分3 d 静脉维持点滴，连续行3 次巩固强化治疗；③维持治疗阶段:3 次IDAra-c 强化化疗后再行维持治疗，将ATO（10 mg/d，总量28 d 静脉点滴）、ATRA（30 mg/d，口服30 d）,及化疗(DA、TA 等方案)序贯交替应用，第1年间隔1 个月序贯治疗，第2、3年间隔2～3 个月序贯治疗,在第36 个月时结束治疗；④中枢神经白血病（CNSL）的防治：达CR 后腰穿及鞘内注射4～6 次，鞘注方案如下为甲氨喋呤15 mg，Ara-c 25～50 mg，地塞米松5 mg。

对照组： 初治时应用ATRA 10 mg，3 次/d 口服诱导分化治疗，白细胞计数大于15×109/L 时服羟基脲或予以DA 方案化疗。CR 后给予DA 方案巩固化疗，维持治疗以DA、MA 等化疗方案进行，第36 个月后结束化疗。

1.3 疗效评判标准及随访

依据张之南主编的血液病诊断及疗效标准评判疗效CR、PR、NR。 通过电话或病人来院复查随访，随访截至2012年3月，中位随访时间为38（5～77）个月。

1.4 统计方法

运用SPSS13.0 软件。 两组间均数的比较采用t 检验或χ2分析。 率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 诱导治疗疗效

治疗组36 例诱导后34 例获CR,CR 率为94.4%，有2 例患者分别在入院第6、10 天因脑出血而死亡，治疗组达CR 的中位时间为28（21～35）d。 对照组33 例诱导后30 例获CR，CR 率为90.9%,达CR 的中位时间为34（28～40） d。 两组CR 率数据差异性无统计学意义（P＞0.05），达到CR 时间治疗组和对照组两者差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 预后因素对生存率的影响

分别对患者性别、年龄、初发时外周血的WBC 计数、PML/RARα 融合基因分型及2 组治疗方案进行单因素分析，结果显示： 患者的性别、年龄对长期生存率无影响差异无统计学意义（P>0.05）；初发时外周血WBC>10×109/L 组复发率更高，对长期生存率有影响，差异有统计学意义（P<0.05）；PML/RARα 融合基因长型、短型2 组对生存率无影响，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组1年生存率（OS）91.67%，3年OS 为86.11%，对照组1年生存率（OS）87.88%，3年OS 为78.79%，两组1年OS 差异无统计学意义（P>0.05），3年OS 差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 不良反应

2 组病例诱导治疗期间药物的主要不良反应有高白细胞综合征,外周血WBC>10×109/L 占43.2%，其中出现APL 分化综合症占18.2%，经减少ATRA、ATO 的剂量，使用皮质激素等处理均能达到症状缓解。 其他较常见的不良反应有消化道症状、心电紊乱、肝酶升高等，对症处理后能缓解。 巩固治疗期间给予大剂量阿糖胞苷后骨髓重度抑制易出现继发感染、 出血等， 一般经抗炎、成分输血等积极治疗都能缓解。

2.4 融合基因监测

46 例初发时行PML/RARα 融合基因检测，均为阳性;33 例患者于CR1年后再行PML/RARα 融合基因监测微小残留病变，33例检测结果为阴性。 15 例患者于CR3年后融合基因检测均阴性。 6 例复发患者在复发时检测融合基因均为阳性， 再经ATO、ATRA 联合治疗后5 例又达CR, 融合基因检测转阴性。1 例复发患者PML/RARα 融合基因持续阳性，经多方案治疗未能缓解，放弃治疗。

3 讨论

APL 是一类具有t(15,17)染色体易位并形成PML/RARα 融合基因的独特亚型，ATRA 通过与PML/RARα 结合引起核共抑制因子/组蛋白-去乙酰基复合物分离，重新来诱导髓系细胞分化，同时还激活被抑制的靶基因转录，引起半胱氨酸蛋白酶介导降解PML/RARα 蛋白。 ATO 同样可通过降解PML/RARα 融合蛋白，改变某些细胞之间的信号传导途径，促进细胞分化与凋亡，从而导致APL 缓解。 已有体外实验表明，低溶度ATO 会引起APL 细胞部分分化，而高溶度ATO 则发生APL 细胞凋亡[3]。 ATO与ATRA 两药联合应用具有协同促分化作用,而没有交叉耐药现象[4]。通过该临床实验也发现，初治联合用药的CR 率和单药诱导的CR 率均高达90%以上,但较单药诱导达CR 所需的时间更短，凝血障碍纠正更快,不仅缩短了初治时的住院天数,同时也减少诱导缓解期的死亡率。 这与联合用药能更快降低异常早幼粒细胞数量，减轻炎症反应，纠正凝血障碍有关。 高剂量的化疗药物能达到更大的抗白血病效应，是减少白血病复发的重要手段。 阿糖胞苷是抗嘌呤代谢药物，实验表明高浓度的阿糖胞苷能通过自由扩散的方式进入细胞内，不受细胞表面核苷载体数量的限制，进一步提高细胞内药物浓度，使细胞周期停滞于S 期，抑制肿瘤细胞的增殖，且其抑制作用随着治疗浓度的增加而增加。 使用中大剂量阿糖胞苷可透过血脑屏障，清除体内微小残留病变，有效预防白血病复发和中枢神经系统白血病的发生。 该研究结果也提示， 采用中剂量阿糖胞苷方案巩固维持化疗的治疗组患者的生存率高于常规方案化疗的对照组，复发率低于对照组。

APL 患者初发时白细胞计数为其影响预后的重要因素，特别是白细胞＞1 万的患者属高危， 易在诱导期出现颅内出血、复发、中枢神经系统白血病浸润等现象[5]。 患者性别、年龄对预后无明显影响，与Ades L 等报道相一致[6]。 对诱导缓解的患者行腰穿鞘注治疗预防CNSL 已取得大家的共识，特别对初发时白细胞计数＞1 万、 诱导后白细胞计数明显升高的患者，CNSL 的预防至关重要。 APL 融合基因的监测已成为诱导及巩固治疗后白血病微小残留监测的重要项目[7-8]，PML/RAR 融合基因早期转阴多提示预后良好，而治疗后仍持续阳性多出现早期复发、难治，该组中1例患者完全缓解后6年后检测PML/RARα 基因由阴性转阳性，在随后2 个月复发。 恰当的巩固治疗是影响患者生存率，减少复发的重要环节，该治疗组中将ATO、ATRA、化疗三药序贯维持治疗，不仅减少了复发率，更有效地提高了患者对维持治疗的依从性，从而取得更长期的无病生存率，达到治愈的效果。

ATO 和ATRA 的不良反应目前临床多能较好地控制，如常见的高白细胞综合征,经采取减少药物剂量、给予皮质激素、化疗等措施后都能得到较好的控制。 其他如肝酶升高,心电紊乱等不良反应,经降酶护肝、补钾、营养心肌等适当处理一般无需停药均能恢复，特别要注意QT 间期延长及在此基础上发生的室性心率失常[9]。 三药序贯维持治疗能减少化疗次数，提高患者生活质量。

综上所述，联合应用ATO、ATRA 在诱导治疗中具有取得CR时间短，缓解率高等优点。 与化疗序贯应用于维持治疗阶段，患者依从性好，具有复发率低，无病生存期长等优点。

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