72例药物性肝炎的临床特点与致病药物分析

朱 波

(浙江省宁波市第二医院，浙江 宁波 315010)

72例药物性肝炎的临床特点与致病药物分析

朱 波

(浙江省宁波市第二医院，浙江 宁波 315010)

目的通过分析医院近年来药物性肝炎病例的临床特点、各项指标和相关致病与治疗药物，加深对药物性肝炎的认识并为临床治疗提供警戒与参考。方法采用回顾性调查方法，对医院2009年1月1日至2011年6月30日72例药物性肝炎患者病历进行系统分析，侧重于探讨该院药物性肝炎的致病药物。结果肝损害发生在用药两周内最多(占51.38%)，以肝内胆汁淤积型常见(占43.06%)，发病较重(中、重度肝损害占68.06%)，经保肝、降酶、退黄治疗后恢复情况佳，治愈好转率为87.50%。致病药物以中药、中成药最常见(占37.50%)，抗感染药物、解热镇痛药和化学治疗药物亦为主要致肝损害药物，联合用药会加重肝损害。骨康胶囊导致药物性肝炎同期在宁波地区多见。结论药物性肝炎的发生与多种药物有关，临床上需要进一步加强安全用药意识，以减少药物性肝炎的发生。

药物性肝炎;临床特点;药源性疾病

药物性肝炎又称药物性肝损害[1]，是指药物或其代谢物引起的肝脏炎症，发生率呈逐年增加趋势，可能与人们保健意识增强、用药机会增多、医师临床经验积累，以及我国近年加强药品不良反应监测、宣传有关。为了加深对药物性肝炎的认识和加强用药警戒，笔者对我院收治入院的药物性肝炎病历资料进行汇总分析，现报道如下。

1 资料与方法

对2009年1月1日至2011年6月30日此期间我院住院病历首页包含“药物性肝炎”诊断的72例患者进行回顾性调查并对部分患者进行临床观察，收集资料包括患者性别、年龄、原患疾病、致病药物、用药时间、发病时间、初发症状、实验室及病理学各项数据、治疗用药、疾病转归情况和可疑药物分类，采用Microsoft Excel电子表格对数据进行汇总分析。

诊断标准:1)用药后1～4周(或更长时间)出现肝损害的表现;2)初发症状有发热、皮疹、瘙痒、黄疸等;3)末梢血中嗜酸性粒细胞大于6%;4)有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象;5)巨噬细胞或淋巴细胞转化试验呈阳性;6)各型病毒性肝炎标志物、CMV－IgM、EBV－VCA－IgM均阴性，并能排除其他因素引起的肝内淤胆或肝细胞损伤;7)偶然再次用药后又发生肝损害。第1项加上第2项至7项的任何2项即可考虑诊断药物性肝炎[2]。72例患者中，男 45例，女 27例;年龄 22～76岁，平均(55.1±15.6)岁;诊断均符合药物性肝炎的诊断标准。

2 结果

2.1 临床特点和疾病转归

肝损害发生时间:用药后2周以内34例(51.38%)，2～4周18 例 (25.00%)，4～8 周 15 例 (20.83%)，8 周 以 上 4 例(5.56%)，时间不明确 1 例(1.39%)。

临床表现:乏力 58例(80.56%)，纳差46例(63.89%)，尿黄、身目黄染 50例(69.44%)，发热 4例(5.56%)，皮疹 3例(4.17%)，皮肤瘙痒4例(5.56%)。

临床分型和肝损害程度:世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会(CIOMS)认为，当丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升至正常上限两倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5，为“肝细胞型”;ALT/ALP≤2，为“肝内胆汁淤积型”;ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间，为“混合型”肝损害[3]。按此标准统计，72例患者中，肝细胞型 21例(29.17%)，肝内胆汁淤积型 31例(43.06%)，混合型 20例(27.78%)。按照医学科学国际组织委员会(CIOMS)推荐的药物性肝炎的评价标准[3]统计，72例患者中，肝功能异常 1例(1.39%)，轻度肝损害22例(30.56%)，中度肝损害 28 例(38.89%)，重度肝损害 21 例(29.17%)。

疾病转归:治愈 33 例(45.83%)，好转 30 例(41.67%)，未愈8 例(11.11%)，死亡 1 例(1.39%)。死亡患者是由抗结核组合药引起药物性肝炎，最终死于肝功能衰竭。

2.2 实验室检查

72例患者中，入院初期ALT升高68例，范围53～1 788 U/L，平均(482.92 ±386.08)U/L;天门冬酸氨基转移酶 (AST)升高67例，范围 511～484 U/L，平均(280.29±280.64)U/L;总胆红素 (TBiL)升高 59 例，范围 20～596 μmol/L，平均(137.46±141.65)μmol/L;直接胆红素(DBiL)升高 57 例，范围7～349 μmol/L，平均(77.81±84.08)μmol/L;ALP升高53例，范围121～1044U/L，平均(173.79±142.82)U/L;γ －谷氨酰转肽酶(γ－GT)升高 67例，范围 51 ～2 145 U/L，平均(227.42 ±275.42)U/L;胆碱酯酶(ChE)降低 49 例，范围 936～4 999 U/L，平均(3 482.02±986.08)U/L;总胆汁酸(TBA)升高 67 例，范围 8 ～364 μmol/L，平均(110.03±104.74)μmol/L;C反应蛋白升高 11例(未测 37例)，范围13～81 mg/L;嗜酸性粒细胞大于6%者9例。

2.3 致病药物

结果见表1。

表1 72例药物性肝炎患者的致病药物分类、例数及构成比

2.5 治疗药物

药物性肝炎患者主要给予保肝、降酶、退黄以及促进肝细胞生长的药物治疗，血清高胆红素患者辅以人工肝治疗，本组中无激素治疗患者。72例患者主要治疗药物使用情况甘草酸类制剂65 例(90.28%)，还原型谷胱甘肽 31 例(43.06%)，苦黄 15 例(20.83%)，多烯磷脂酰胆碱 18 例(25.00%)，苦参碱 15 例(20.83%)，肝细胞生长素 13 例(18.06%)，水飞蓟素 10 例(13.89%)，促肝水解肽 7 例(9.72%)，硫普罗宁 8 例(11.11%)，复方牛胎肝提取物7例(9.72%)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸7例(9.72%)，纳洛酮和N－乙酰半胱氨酸治疗各1例(1.39%)。

3 讨论

药物性肝炎的发病机制包括药物对肝脏的毒性损害、干扰肝脏血流以及机体对药物的特异质性反应[1]。据此，临床常把药物性肝炎分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。前者与给药剂量有关，由于药物原形毒性或药物体内毒性代谢产物直接或间接导致肝组织坏死、细胞凋亡，有肝脏基础疾病的患者、老年患者(由于代谢能力减退等原因)更易发生蓄积中毒性肝损害。后者与剂量无关，过敏体质者引发的几率高。本次调查中，患者以急性中毒性肝损害为主。

汇总致病药物，临床以两联或两联以上药物联用常见，剔除已明确无肝脏毒性的药物，居前4位的药物分别为中草药(37.50%)、抗感染药(25.00%)、解热镇痛药(8.33%)和化学治疗药物(5.56%)。中草药引发的药物性肝炎较常见，主要集中在免疫性疾病(如类风湿性关节炎)、骨科疾病、皮肤病、抗甲状腺肿和恶性肿瘤的治疗上，可能与中药的不合理应用和中药质量、泡制、制剂工艺水平下降以及医师对中药肝毒性的认识不足相关。如黄药子用量过大、疗程过长，本组中3例中老年患者总服用量分别为 1 050 g(10～15 g共 105 d)、675 g(15 g共 45 d)、1 350 g(15 g共90 d)。黄药子致损害的程度与给药的剂量和时间密切相关，多数患者在服黄药子总量达500～1 500 g后发病[1]。雷公藤无论是单味入药或与其他饮片伍用煎汤或者制成中成药，都可引起药物性肝炎。临床在使用这些药物治疗时应定期化验肝功能，研发机构亦需加强在中药开发过程中毒理学方面的研究。本次调查中，有部分患者抱怨中医医师书写潦草，可能导致其吃错药而生病，病历中也发现有10例致病药物笼统记录为不详中药，这不利于患者用药依从性的加强和对药物性肝炎的防范，需要重视医疗文书的书写。在抗感染药药中，抗结核药物联合使用引发的肝损害仍比较常见，共发生7例，占9.72%，临床上仍应提高警惕。解热镇痛药中以骨关节疾病患者使用非甾体类抗炎药引发的肝损害最常见，使用抗真菌药引发药物性肝炎的原发疾病多为灰指甲，提示应加强非甾体类抗炎药使用管理和重视灰指甲治疗过程中的肝功能监测。针对丙基硫氧嘧啶可致肝损害，包括肝衰竭和死亡风险，美国食品和药物管理局已于2009年6月4日发布了警告，要求严密监测使用丙基硫氧嘧啶患者的肝损害症状和体征，特别是用药的最初6个月。本次调查中，2例Graves’病患者分别在服用丙基硫氧嘧啶约60 d和120 d时以急性黄疸型肝炎入院，停药后治愈出院。值得关注的是骨康胶囊致药物性肝炎在本次调查中有6例，与何维新等[4]报道的6例骨康胶囊致药物性肝炎的临床表现、发病时间、特点和预后情况一致。显示同期宁波地区由骨康胶囊引发的药物性肝炎比较突出，但因此次系回顾性调查，药物性肝炎是否与药品质量相关已无据可查。

药物性肝炎的发生率增加，治疗费用大(平均住院费用为10 897.13元)，疗程较长(平均住院20.57 d)，给社会和患者带来很大的经济负担和心理压力。如何确定与预测药物可能引发的肝损害，有专家呼吁建立药物性肝炎数据库[5]，这无疑具有重要的意义。

[1]厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J].中华肝脏病杂志，2004，12(7):445－446.

[2]叶维法.临床肝胆病学[M].天津:天津科学技术出版社，2002:723－724.

[3]朱杏芳，茹仁萍，杜丽卿.药物性肝损害82例临床分析[J].中国药业，2008，17(3):50 －51.

[4]何维新，范 平，陈玺卿.骨康胶囊致药物性肝炎6例分析[J].临床军医杂志，2009，37(3):189 －190.

[5]周桂琴，王融冰，孙静媛，等.40例药物性肝炎临床及病理分析[J].临床荟萃，2008，23(15):1 102 －1 103.

R969.3;R595.3

A

1006－4931(2012)11－0057－02

朱波(1979－)，男，大学本科，主管药师，主要从事临床用药工作，(电话)0574－87089564(电子信箱)zb0008@sohu.com。

2011－12－19)