消化性溃疡药物新剂型研究进展

王 坚 黄绳武

浙江中医药大学，浙江杭州 310053

消化性溃疡是消化系统的多发疾病，虽然在不同国家、地区的发病率存在差异，但它仍是全球性的常见疾病。人群中患病率高达5%～10%[1]，大约每10个人中就有1人患过消化性溃疡。有资料报道，消化性溃疡占国内胃镜检查人群的10.3%～32.6%，该病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性[（2～5）∶1]，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3∶1[2]。目前临床应用的治疗消化性溃疡药品有H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、黏膜保护剂、抗酸剂和中药制剂等。近年来，对于消化性溃疡药物新剂型的开发研究已取得了丰硕的成果，脂质体制备技术、渗透泵技术等应用到新剂型的开发中，开创了消化性溃疡药物新剂型研究的新纪元。本文就近几年国内外消化性溃疡药物的新剂型，包括定位释药剂型、速释剂型、缓控速释药剂型等作一概述。

1 口服定位释药剂型

口服定位给药系统是指能使药物在胃肠道的特定部位释放的给药系统。主要利用胃肠道局部pH值及制剂的物理化学性质、制剂在胃肠道的转动机制等生理学特性，制备的胃内滞留制剂是近几年来比较热门的一类新型释药系统。

1.1 胃漂浮片制备及应用

胃漂浮片又称漂浮给药系统、胃内滞留片或水动力平衡系统。目前，胃漂浮释药系统中，单元剂型在胃排空过程中，药物不是全部滞留于胃中，就是全部排空，因此药物在吸收过程中个体差异较大；多单元剂型中的微粒在胃中减少因单元释药系统局部药物浓度过高引起的局部刺激和避免单元系统控制不好时引起的药物突释。近年来，单元剂型和多单元药物传递系统（如漂浮微球）都已应用于消化性溃疡药物中。

胃漂浮片的制备工艺与普通片基本相同，但是胃漂浮片成型后要求具有漂浮性能和滞留作用，所以制备尽量采用干粉末直接压片或干法制粒压片，湿法制粒压片不利于片剂应用时的水化滞留。周建平等[3]将主药和各辅料在30℃下干燥2 h，过80目筛，按处方比例均匀混合，过60目筛，采用10 mm浅凹冲头，以4 kg/cm压力直接压制而成。压片力的大小及制备过程中干燥时间的长短会对片剂的漂浮性能产生影响。压力太大，使制剂的密度增大，则片子的漂浮性受到影响；干燥时间会影响起漂的快慢和持续时间的长短。

对于多单元剂型的制备，魏郁梦等[4]采用溶剂扩散挥发法，以低毒的乙醇和乙醚为混合溶剂，乙基纤维素（EC）为载体材料，选择治疗消化性胃溃疡的H2受体拮抗剂盐酸雷尼替丁（RH）为模型药物，制备成RH中空微球，从而达到提高药物稳定性，延长药物作用时间，提高疗效的目的。Chio等[5]通过离子胶凝法制备成含气（CO2）漂浮小球，考察不同产气剂对漂浮小球性质的影响。实验表明，CaCO3作产气剂的漂浮小球与NaHCO3作产气剂的漂浮小球相比较，具有更光滑的表面结构和更大的凝胶强度，而且其含量几乎不影响药物的释放。Sato等[6-7]通过乳剂挥发法制备漂浮微球。实验表明，增大HPMC的含量，漂浮时间将下降，释药加快。粒径500～1 000 μm的微球漂浮性能比粒径＜500 μm的微球好。Atyabi等[8]将离子交换树脂引入胃漂浮给药系统中负载药物的碳酸氢盐，与胃酸性介质相接触后产生CO2使树脂漂浮，可通过给荷药树脂颗粒包一半透膜，延长胃漂浮时间。

赵秋生等[9]将泮托拉唑钠、枸橼酸铋钾、替硝唑组成复方，制成胃漂浮片，减少患者服药种类，提高患者用药的顺应性；延长药物在胃内的滞留时间，提高对幽门螺旋杆菌的根除率，减少耐药性，降低复发率。地稔用于治疗胃、十二指肠溃疡合并上消化道出血，其止血功效显著。翟小玲[10]等制备地稔总酚胃内漂浮片，可延长药物在胃中滞留时间，改善药物吸收，提高药物的生物利用度，其中抗溃疡作用比较明显。李健[11]将新疆阿魏制备成适宜于口服治疗消化性溃疡的胃内漂浮片，提高了药物生物利用度。。

1.2 辅料的选择

胃漂浮片骨架材料的选择是保持制剂长时间滞留的关键因素之一，制备过程中最主要的问题是亲水性凝胶的选择。朴洪泽等[12]通过实验证明胃漂浮片的羟丙甲基纤维素（HPMC）用量占总质量的30%以上时，较易形成凝胶骨架；低黏度HPMC、起泡剂中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蚀。目前常用的亲水性凝胶主要有纤维素类高分子材料，如羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠等，也有选用一些非纤维素类材料如琼脂和硬脂酸等。其中，国内外制备胃内滞留漂浮型缓控释制剂的研究报道，大都采用HPMC或其不同黏度混合应用，用量一般为处方量的20%～75%。Kar等[13]用HPMC、瓜耳胶、碳酸氢钠和卡波姆压制成非崩解型的胃漂浮片，体外释放实验表明药物的释放行为遵从零级释放。Baumgartner等[14]发现亲水凝胶材料分子量不同，吸水膨胀能力不同，大分子量的亲水凝胶材料吸水膨胀的速度更快，而小分子量的亲水凝胶材料只有增加含量才能加快水化膨胀的速度。Rogue等[15]筛出最适于制备胃漂浮片的HPMC材料，分别是MethocelE4M、F4M、K15M和K100M。此外添加微晶纤维素可以使载药量增加。

2 口服速效固体剂型

口服速释固体制剂有分散片、滴丸等，泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂。分散片崩解迅速、分散状态好、缩短了起效时间，提高了药物的溶出速度，具有快速、方便、疗效可靠的特点，值得临床推广应用。滴丸其表面积大、对胃肠刺激小、服用方便，且对其主要成分的研究与质量控制已达分子水平，发展非常迅速。

2.1 分散片

分散片（dispersibletablets）系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，可以将分散片含于口腔中吮服或吞服，也可以加水分散后口服。张伟晶等[16]按处方比例称取主药、可压型淀粉、微晶纤维素、L-HPC，混合均匀，以一定浓度的HPMC水溶液为黏合剂制软材，24目筛制粒，40℃干燥3 h，18目筛整粒，最后加入0.5%硬脂酸镁，以及部分崩解剂，充分混合后，用15 mm冲头压片。每片含主药0.6 g，崩解剂内外加的比例为 1∶1。

李予等[17]观察枸橼酸莫沙必利分散片在消化性溃疡治疗中的效果，结果发现，枸橼酸莫沙必利分散片联合铝碳酸镁、泮托拉唑钠肠溶胶囊在消化性溃疡的治疗中，3 d内嗳气、反酸、腹胀症状缓解率优于枸橼酸莫沙必利片，7 d和14 d后两组症状改善有效率及溃疡愈合率无明显差异，表明两者对溃疡都有较好的疗效，但枸橼酸莫沙必利分散片较枸橼酸莫沙必利片起效更快，能更早、有效地缓解消化性溃疡的症状。

2.2 滴丸

滴丸是在中药丸剂的基础上发展起来的，药物以分子、胶体或超细状态的高分散体在基质中存在，进人体内后可以被迅速吸收，具有速效、高效等优点[18]。对于滴丸的制备，王军[19]通过正交实验法得出最佳处方以 PEG6000∶PEG4000（2.5∶1）为混合滴丸基质，液体石蜡为冷凝液，药物与基质配比为1∶4；最佳工艺：药液温度95℃，冷凝液温度 10℃，滴速50滴/min，滴头内外径为1.2、1.4 mm。

复方丹参滴丸主要成分为丹参，一方面具有刺激胃壁细胞分泌黏液减轻胃黏膜损伤，增加黏膜血流，抑制迷走神经兴奋，降低胃运动，减少黏膜损伤，抗氧化和减轻细胞内钙超载，诱发内源性前列腺素的合成和释放，对胃酸的分泌产生影响，有利于溃疡愈合的作用。另一方面可以改善胃黏膜血供，能促进细胞再生和胃黏膜愈合[20]。张玲玲等[21]经过研究表明复方丹参滴丸联用奥美拉唑、灭滴灵、阿莫西林治疗老年性胃溃疡，胃溃疡根除率优于标准三联疗法，且溃疡根除率明低于对照组；对照组幽门螺杆菌根除率小于治疗组幽门螺杆菌根除率，两组胃肠道不良反应亦较少，且症状轻。

3 缓/控释剂型

缓/控释制剂作为第三代药物制剂，能明显降低药物的不良反应。维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端，减少用药的总剂量，从而大大提高患者服药的顺应性。目前关于缓控释制剂的研究正在引起人们的重视。

3.1 缓释片

聂中越[22]通过临床研究发现硫酸庆大霉素缓释片无明显副作用，在胃内滞留作用时间长，用药次数少，服用方便，对幽门螺杆菌的治疗具有优势，对消化性溃疡、慢性胃炎患者症状的缓解，胃黏膜病变的改善均显示较好的效果。

法莫替丁（FAM）是第3代H2受体拮抗药，用于治疗胃、十二指肠溃疡以及其他急性胃肠道疾病，具有对胃黏膜H2受体亲和力高、效果好、不良反应少、患者耐受性好、不影响其他药物代谢等特点，临床应用越来越广泛。但FAM在胃肠道内吸收不完全，生物利用度仅有40%～50%，t1/2约为7 h，需要每日2次给药[23-24]。李玉珍等[25]采用生物黏附材料卡波姆、HPMC，将其制成生物黏附缓释片，每13小时给药1次，延长FAM在胃肠道的停留时间，增加药物与小肠上皮细胞的接触，从而提高药物生物利用度。

3.2 控释片

汤韧等[26]将法莫替丁制成脉冲渗透泵控释片，具有速释效果的。法莫替丁作为渗透泵半透性包衣膜上的致孔剂和药物速释部分，晚上服药后，至胃酸分泌到高峰时，在酸性环境溶解后快速释出起效；利用渗透泵恒速释药的特点，片芯内的药物在渗透压的推动下，通过致孔剂留下的孔道，恒速释放，避免普通制剂口服后血药浓度的峰谷现象，降低不良反应，减少服药次数，提高药物的治疗效果和患者的依从性。

4 其他剂型

4.1 脂质体

兰索拉唑（Lansoprazole）是一种新型的抑制胃酸分泌的药物，在降低溃疡复发率、保护和促进胃黏膜溃疡愈合等方面具有良好的作用，临床上广泛用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等的治疗。目前临床上兰索拉唑只有口服制剂，无法满足所有患者的顺应性，同时，由于兰索拉唑的不稳定性[27]，制备工艺复杂，制备其他剂型有一定的难度[28]。周臻等[29]通过将药物包封于脂质体中，添加十八胺，制得了较稳定的脂质体注射剂。该制备工艺简单，满足了不能口服给药患者的临床用药。

4.2 肠溶片

雷贝拉唑钠（Sodium Rabeprazole）肠溶片是一种质子泵抑制剂，可抑制体内H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同时可杀灭胃幽门螺杆菌。它对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，临床主要用于胃酸增多症、胃及十二指肠溃疡的治疗[30]。

4.3 脂微球载体制剂

前列地尔脂微球载体制剂（Lipo PGE1）是指将前列地尔（Alprostsdil）封入直径为0.2 μm的脂微球中，通过脂微球的载体特性，将药物运送到病变部位，实现靶向性治疗，其具有持续性和高效性及高度用药安全性[31]。Lipo PGE1不仅能促进消化道黏液分泌、保护消化道黏膜，还可以改善局部血液循环，促进肉芽组织增生，直接促进十二指肠内碳酸氢盐的分泌，进而抑制餐后血清胃泌素的增加。对于老年人消化道溃疡及并发有血黏度增高的心脑疾病患者，前列地尔有效率高于奥美拉唑和其他质子泵抑制剂[32]。

5 展望

抗消化溃疡药已有多年的临床应用及研究，从抗酸药到最新的质子泵抑制剂，从单一用药到联合用药，使消化性溃疡的治愈率大大提高、复发率显著降低，同时也使某些难治性溃疡得以根治，而随着现代药用辅料和制剂新技术的发展，消化性溃疡药在制备工艺、处方筛选、新剂型等方面仍有较大的发展空间。此外，需要进一步解决的问题是如何提高消化性溃疡药物的生物利用度，进一步降低消化性溃疡的复发率以及长期用药的安全性。今后的研究除了要进一步开发新的药物剂型之外，寻找效果好、毒性又小的药用辅料是当务之急。新的抗溃疡药的发展，将会在人们治愈溃疡病和防止溃疡复发方面发挥更大的作用。

[1]姚宏昌.消化性溃疡研究的若干进展[J].医学与哲学：临床决策论坛版，2010，31（5）：8-10.

[2]中华消化杂志编委会.消化性溃疡病诊断与治疗规范建议[J].中华消化杂志，2008，28（7）：447-450.

[3]周建平，王翔.沙利度胺胃漂浮片的研制[J].吉林医学，2010，31（3）：321-323.

[4]魏郁梦，赵领，于明安.盐酸雷尼替丁中空缓释微球的制备及其特性[J].中国医院药学杂志，2007，27（11）：1548-1553.

[5]Choi BY，Park HJ，Hwang SJ，et al.Preparation of alginate beads for floating drug delivery system effect of CO2gas-forming agents[J].Int J Pharm，2002，239（1/2）： 81-91.

[6]Sato Y，Kawashima Y，Takeuchi H，et al.In vivo evaluation of riboflavin-containing microballoons for floating controlled drug delivery system in healthy humans[J].Int J Pharm，2004，275（1/2）：97-107.

[7]Sato Y，Kawashima Y，Takeuchi H，et al.In vivo evaluation of riboflavin-containing microballoons for floating controlled drug delivery system in healthy human volunteers [J].J Controll Release，2003，93（1）：39-47.

[8]Atyabi F，Sharma HL，Mohammad HAH，et al.In vivo evaluation of a novel gastric retentive formulation based on ion exchange resins[J].J Contrll Release，1996，42（2）：105-113.

[9]赵秋生，刘珠，扬劫.复方泮托拉唑钠胃内漂浮片体外对幽门螺杆菌抑杀作用的实验研究[J].河北医药，2007，29（5）：502.

[10]翟小玲，倪健，谷雨龙.地稔总酚胃内漂浮片制备工艺的研究[J].中国中药杂志，2008，33（1）：31-34.

[11]李健.新疆阿魏微囊漂浮片生产工艺的研究[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2009.

[12]朴洪泽，林文辉，李翠芳，等.辅料因素对胃漂浮片的制备及漂浮能力的影响[J].沈阳药科大学学报，2008，25（2）：89-94.

[13]Kar M，Reddy MS.Design and in vitro evaluation of floating drug delivery system for an antipsychotic agent：a technical report[J].PDA J Pharm Sci Technol，2006，60（6）：389-394.

[14]Baumgartner S，Smid Korbar J，Vrecer F，et al.Physical and technological parameters influencing floating properties of matrix tablets based on cellulose ethers[J].Stp Pharma Sci，1998，8（5）：285-290.

[15]Rouge N，Cole ET，Doelker E，et al.Screening of potentially floating excipients for minitablets[J].Stp Pharma Sci，1997，7（5）：386-392.

[16]张伟晶，车鑫，费大龙.银杏达莫分散片的制备及处方优化[J].现代中西医结合杂志，2010，19（10）：1251-1252.

[17]李予，王晓艳，沈守荣.枸橼酸莫沙必利分散片在消化性溃疡治疗中的疗效观察[J].临床消化病杂志，2008，20（2）：110-112.

[18]南莉莉，张斌.中药滴丸剂研究现状及发展前景[J].上海医药，2009，30（10）：460-462.

[19]王军.正交实验法优选左羟丙哌嗪滴丸的处方及制备工艺[J].广东药学院学报，2010，26（1）：9-12.

[20]康英，王育红，智丽敏，等.复方丹参滴丸的临床新应用[J].临床荟萃，2005，20（10）：596-597.

[21]张玲玲，余毅，何惠平.复方丹参滴丸联用奥美拉唑、阿莫西林、灭滴灵治疗老年性胃溃疡的疗效研究[J].中国医药指南，2010，8（13）：31.

[22]聂中越.硫酸庆大霉素缓释片治疗慢性浅表性胃炎及消化性溃疡的临床疗效观察[J].广东药学，2001，11（1）：31-32.

[23]郑敏，周世文，汤建林.复方法莫替丁咀嚼片人体药动学研究[J].中国药房，2007，18（26）：2035.

[24]王世萍，何海霞.法莫替丁咀嚼片的人体生物等效性研究[J].中国药房，2004，15（8）：487.

[25]李玉珍，陈日来，李衡梅，等.法莫替丁生物黏附缓释片的体外释放研究[J].中国药房，2008，19（10）：738-740.

[26]汤韧，刘辉.法莫替丁脉冲控释片的研制[J].医药导报，2007，26（10）：1196-1198.

[27]Albin K，Franc V.Preformulation investigation of the novel proton pump inhibitor lansoprazole [J].Drug Development and Industrial Pharmacy，2000，26（7）：781-783.

[28]Toshihiro S，Norio K，Hiroshi I，et al.Formulation study for lansoprazole fast-disintigrating tabletⅡ：effect of triethyl citrate on the quality of the products[J].Chem Pharm Bull，2003，51（9）：1029-1035.

[29]周臻，邓英杰.兰索拉唑脂质体的制备及性质考察[J].沈阳药科大学学报，2008，25（2）：81-84.

[30]孙忠实.质子泵抑制剂的新突破-雷贝拉唑[J].中国药学杂志，2003，38（4）：307-309.

[31]白丽娜，周曼，李月红.前列地尔脂微球载体制剂的药理作用机制的研究进展[J].中日友好医院学报，2008，22（1）：47-50.

[32]朱文成，杨水生.前列腺素E1治疗老年人消化性溃疡30例[J].医药导报，2000，19（3）：212.