药用辅料在医院制剂室应用的困惑与对策建议

翁燕君，黄涛阳

(中国人民解放军广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010)

药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了评价，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能影响药品的质量、安全性和有效性的重要成分。可见，药用辅料作为生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，在药品生产和使用过程中占有非常重要的地位。

由药用辅料的问题而导致的药害事件，国外有1937年美国田纳西州的“磺胺酏事件”、2006年巴拿马的“毒糖浆事件”，国内有2006年齐齐哈尔第二制药厂的“齐二药事件”，等等，惨痛的教训、沉重的代价，使得药用辅料的监管和使用引起了社会高度的重视。国家食品药品监督管理局不断完善相关的法律法规来强化对药用辅料的监管，涉及药用辅料的法规主要有《药品管理法》《药用辅料生产质量管理规范》《药用辅料注册管理办法》以及《药用辅料注册资料申报要求》等。而《中国药典》在药用辅料的收载上从2000年版的62种，到2005年版的72种、2010年版的132种，且每年还会根据具体情况作药用辅料增补。鉴于目前药用辅料管理的法规尚不健全，结合我国药用辅料实际情况，2010年版药典附录中增订了药用辅料通则[1]。尽管国家对药用辅料的管理和使用出台了一系列的政策，在药典上收载数量上也有所增加，但目前药用辅料仍远远不能满足实际生产的要求。据查阅相关文献和资料，某医院制剂室32种常用的制剂辅料，其中药用标准为16种，食品用标准为2种，化学试剂高达14种。我国的药用辅料中，存在的主要问题是规格不统一，除药用标准和食品标准外，有许多是化学试剂，是化工厂或化学试剂厂生产的[2]。

近年来，随着药用辅料的发展，国家的重视及药学工作者的努力，在可获取的情况下制药生产中使用的化学试剂逐渐被淘汰，取而代之的是药用标准、食品标准的辅料。但目前药用辅料的发展仍跟不上制药生产的步伐，如果严格按照《药品管理法》第十一条规定的“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”，那么制药行业将受到极大的限制，许多品种将萎缩。在我院制剂室配制品种中，涉及使用的辅料近70种，使用化学试剂的种数由2004年10多种到现在仅4种，有1种由食品标准转为药用标准，目前所使用的辅料中有4种为化学试剂(仅用于外用制剂)，12种为食品标准，其余绝大部分为药用标准。笔者就药用辅料的应用现状及应对措施作一分析。

1 应用现状

1.1 药用辅料标准的多样化

目前药用辅料在药用标准上有国家标准、药典标准、地方药品标准、企业标准及食品标准等。2005年12月7日颁布的《药用辅料注册管理办法(征求意见稿)》第七十七条指出，国家药用辅料标准，是指国家为保证药用辅料质量制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)颁布的《中华人民共和国药典》和其他药用辅料标准[3]。《药品生产质量管理规范》第三十九条规定:“药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。”而实际中，如常用的甘油就有企业标准(如南昌扬子洲化工药剂厂)和药典标准(如南昌白云药业有限公司);再如，用于乳膏和滴丸的二甲硅油也有企业标准(如山东大易化工有限公司)和药典标准(如自贡鸿鹤制药有限责任公司)。经比对同一种辅料，执行标准不同的两个厂家的配送报告，在检验项目、标准规定上确有差异，由于执行标准的差异，直接影响到产品的质量。对目前出现的多头管理、标准不一的局面，国家应尽快出台相应政策，加强药用辅料管理，逐步建立相应的药用标准，并按药品要求进行审批[4]。

1.2 药典有收载而市场上短缺

有的药用辅料虽有法定标准，却没有符合要求的企业生产，这类辅料以化工、食品企业生产的居多[5]。常用于配制乳膏的三乙醇胺、硬脂山梨坦、油酸山梨坦以及固体制剂用的二氧化硅，在药典上均有记载，然而在市场上却无法购买到。目前三乙醇胺在市场上只能购买到符合企业标准的，二氧化硅则为符合食品行业标准的，而硬脂山梨坦、油酸山梨坦却只有化学试剂。可见，即便药典上有收载，但市场上也可能无货可供，药用辅料市场仍无法满足实际生产需要，而医疗机构制剂室与制药企业相比，因规模小、配制量少、使用量小等因素，在采购上更是难上加难。药用辅料生产因为利润空间相对较小，新品种研发后劲乏力，有限的规格品种满足不了市场需求，于是制药企业将目光转向了食品化工企业，选择工业规格和食品规格的辅料作为药用辅料的替代品[6]。

1.3 部分常用辅料仍无药用标准可循

虽然药典在不断地增加辅料收载品种，但仍有一些辅料，甚至是广泛使用的辅料却一直未有标准出现，如固体制剂中常用的气相二氧化硅，软膏剂中常用的单硬脂酸甘油酯、十八醇、平平加，以及许多常用的色素、香精、试剂等，但无药用标准可循[7]。我院制剂配制中，乳膏用的单硬脂酸甘油酯、十八醇，着色用的色素，颗粒剂用的一级白砂糖，矫味用的蜂蜜、甜蜜素以及各种香精，还有其他如丙酮溶液等，仍无药用标准，只能参照食品行业标准;而在没有食品行业标准情况下只能制订内控标准;使用化学试剂。黄耆树胶粉目前可找到的有“国药集团化学试剂有限公司”进口分装的，标签上还注明了“仅供实验室使用”，据了解，因购买不到药用标准而有多家单位在使用这种辅料。单硬脂酸甘油酯、十八醇及白砂糖等，在制药行业中的运用已十分普遍。然而，《药品管理法》第三十二条规定:“药品必须符合国家药品标准。”药品制剂标准在于控制制剂的质量，随着生物利用度研究的进展，虽然药品标准中增加了诸如溶出度试验等项目，涵盖了对原辅料的质量控制，但事实上还有许多辅料的性能及质量是不能通过制剂标准进行控制的。这种情况下，不但给制剂的生产带来一定的盲目性，同时也大大降低了药品的安全性[8]。

1.4 不同厂家生产的同种辅料质量差异大

不同厂家生产的药用辅料质量差异较大，如生产片剂用的羧甲基淀粉钠、聚维酮和羟丙基甲基纤维素等。我院起初选用的羧甲基淀粉钠厂家是安徽山河药用辅料有限公司(具有国药准字号)，使用过程中因烘干时转变为油状物，经检验两个批次的羧甲基淀粉钠均不符合要求而不用，在多次小试后确定使用台湾永日化学工业股份有限公司的羧甲基淀粉钠;而聚维酮及羟丙基甲基纤维素经试验后选用上海昌为医药辅料技术有限公司进口分装的(美国产)，经对比，同一个品种国产与进口在质量标准上也有所不同，生产出来的片剂质量差异较大。由于缺乏统一的标准或标准的不完善，造成药用辅料质量的混乱，不同厂生产的同一辅料，甚至同厂同品种不同批号之间的质量都有差异[9]。

1.5 执行的批准文号混乱

不仅执行标准多样化，药用辅料的批准文号也是五花八门，有国药准字号、食药辅准字号以及食药准字号、卫药准字号、卫食证字号、卫食字号等。即便是执行标准为药典标准，取得的批准文号也可能是地方准字号，或是食药准字号，即药品、食品均可用的辅料。如湖南尔康制药有限公司生产的稀盐酸、十六醇、丙二醇、氢氧化钠、硬酯酸、偏重亚硫酸钠、十二烷基硫酸钠及聚山梨酯80等，执行标准除十六醇(为国家标准)外均为药典标准，稀盐酸取得的是国药准字号，而其他品种取得的是湘食药辅准字号;南昌白云药业有限公司生产的软皂、甘油和轻质液状石蜡，执行标准也是药典标准，软皂和甘油为国药准字号，而轻质液状石蜡为赣食药准字号。食品添加剂的执行标准同样有国家标准和企业标准，如潍坊振兴成城精细化工有限公司生产的甜蜜素，执行国家标准，取得鲁卫食字号;而广州百花香料股份有限公司生产的各种香精，则执行企业标准，取得粤卫食证字号。各企业执行标准和取得的批准文号形式各异，在一定程度上给管理者带来不便，但到目前仍没有关于药用辅料批准文号管理方面的政策。期待药用辅料的批准文号统一起来，这不仅有利于使用企业的管理，同时能规范生产企业的行为。

2 应对措施

对于药用辅料的管理和使用，除严格执行国家相关法律法规外，我院制剂室还在《制剂质量管理文件汇编》中制订:“制剂生产使用的原辅料，质量标准有3种，即国家药用标准、食品行业标准和内控标准。不得采用化工原料作为制剂生产原辅料。国家药用标准中未收载、没有药用标准或采购不到药用标准的原辅料如色素等，采购时必须严格执行食品行业标准。对国家标准和食品行业标准中未收载的原辅料，必须制定切实可行的内控标准，对于国家标准中已收载的原辅料，也可以根据需要制定内控标准，并且内控标准一般高于法定标准和行业标准，但内控标准必须经过验证方可实施。”为确保药品的质量，在药用辅料的使用上，必须首选有国家法定标准的;在确实无法找到国家法定标准的情况下，次选地方标准或食品行业标准的;在以上两种标准均无法找到但又不得不使用的情况下，再选择其他标准，但使用前必须进行安全性验证。为了尽可能采购到符合要求的药用辅料，我院有专人负责管理，选择有符合资质且相对固定的的供应商，针对非药用级别的辅料，经常了解市场动态，以期早日找到药用级别，更好地满足配制需要。

3 结语

药用辅料是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。药用辅料的重要性绝不亚于原料，针对目前普遍存在的种种现状，希望国家有更多具体的、操作性强的政策出台，使药用辅料的发展更上一个台阶，在新辅料的开发、执行标准、批文管理、质量标准以及市场供应等方面能更好地满足实际需要，以进一步推进制剂品种的发展。

[1]赵宇新.《中国药典》2010年版药用辅料标准增修订概况[J].中国药品标准，2010，11(3):165 －168.

[2]凌 云，张 沂.从二甘醇事件看药用辅料的重要性[J].海军总医院学报，2007，20(4):228 －230.

[3]张龙涛，梁 毅.我国药用辅料标准中存在的问题及改进对策[J].上海医药，2007，28(12):537 －538.

[4]赵 威，何 洁，王志德，等.加强对药用辅料的监管工作十分重要[J].中国药业，2004，13(10):15.

[5]朱富根.加强我国药用辅料行业监管的思考[J].中国药业，2007，16(4):15－16.

[6]朱凌志.开展药用辅料企业GMP认证迫在眉睫[J].中国食品药品监管，2006(8):54.

[7]谢正福，吴 莺.浅析我国药用辅料管理现状及存在问题[J].今日药学，2010，20(7):64 －66.

[8]张庆生.完善药品标准体系建设－关注药用辅料标准[J].中国药师，2005，8(12):1 034 －1 035.

[9]吴 晋，余美乐.我国药用辅料管理现状分析及发展趋势[J].海峡药学，2007，19(9):131 －133.