吉非替尼治疗老年非小细胞肺癌化疗后脑转移疗效观察

刘玉玲 赵小慧

河南焦作煤业集团中央医院呼吸2科 焦作 454000

目前，肺癌是各国最常见的恶性肿瘤之一，已居癌症死亡原因首位 。其中非小细胞肺癌（non smal1cell lung cancer，NSCLC）占 75% ～80%［1］。NSCLC脑转移发生率为54%左右［2］。肺癌患者发生脑转移后，自然生存时间常＜3个月，且多数老年患者的机体储备功能差又常合并心血管或内分泌系统等基础疾病，往往不能耐受化疗、放疗或者手术；因此，积极治疗脑转移对于提高肺癌患者生活质量，延长生命有重要意义。由于吉非替尼是口服型表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能明显改善患者的临床症状，提高生活质量，为该类患者的治疗提供了新途径。现将我院应用吉非替尼治疗NSCLC合并脑转移患者的资料总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院自2010－01—2011－12老年患者36例，经病理或细胞学检查确诊为NSCLC，经影像学检查证实有明确的颅内转移病灶；年龄65～84岁，中位年龄71岁；其中男16例，女20例，吸烟12例；鳞癌3例，腺癌32例，腺鳞癌1例。EGFR突变13例，未行检测23例；单发转移11例，多发转移25例。按照美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准，PS 0～1分者29例，PS 2～4分者7例。所有患者既往均接受过化疗。

1.2 治疗方法 吉非替尼250mg，口服，1次／d。服药至疾病进展或死亡。

1.3 疗效评价 治疗前完成疾病评估，治疗后1月全面复查，此后每8周随访1次。近期疗效按实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），有效率（RR）为CR＋PR，疾病控制率（DCR）CR＋PR＋SD。所有停服药者在出组后进行电话随访。

1.4 统计学分析 数据均采用SPSS 16.0软件分析，人口统计学及临床特征资料的分析用描述性分析。采用χ2检验分析计数资料。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 本组36例患者在总体疗效评价中，PR 11例，SD 17例，PD 8例，有效率为30.6% ，稳定率为47.2%，疾病总体控制率为77.8%。其中突变组PR 8例，SD 4例，PD 1例，有效8例，疾病控制12例；状态不详组PR 3例，SD 13例，PD 7例，有效3例，疾病控制16例。有效率与疾病控制率在突变组与状态不详组比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。颅内病变中，CR 1例（该患者女性腺癌存在突变，疗效持续18个月），PR 7例，SD 21例，PD 7例，颅内病灶缓解率为22.2% ，颅内病灶控制率为80.6% 。其中突变组CR 1例，PR 5例，SD 6例，PD 1例，有效6例，疾病控制12例；状态不详组PR 2例，SD 15例，PD 6例，有效2例，疾病控制17例。有效率与疾病控制率在突变组与状态不详组比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 不良反应 36例患者中，最常见的不良反应为皮疹和腹泻，12例I～Ⅱ度皮疹，突变组5例出现Ⅲ或Ⅳ度皮疹，9例I～Ⅱ度腹泻，还有2例胃部不适，2例厌食，1例发热。本组患者无1例发生药物相关性肺间质炎症，未观察到Ⅲ度以上血液学毒性。

3 讨论

非小细胞肺癌一旦发生脑转移，临床上已属Ⅳ期，病情进展迅速，预后极差。NSCLC脑转移常见的治疗方法有脑部放疗（包括全脑放疗和三维立体定向放疗）、化疗、手术切除等，而全脑放疗后患者的中位生存期大多在3～6个月，单纯手术的平均存活期为6～7个月，单纯化疗也仅为3～6个月［3］，均却未能显著改善患者预后。由于老年人各种生理功能逐渐衰退，导致机体对化放疗及手术的耐受性和顺应性均较差；因此，对老年NSCLC脑转移患者临床上缺乏有效的治疗手段。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向于表皮生长因子受体（EGFR），能竞争性地结合ATP，抑制EGFR细胞内酪氨酸激酶区域的自身磷酸化，阻断下游信号传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移。吉非替尼是一种口服的选择性EGFR－TKI制剂。自Villano等［4］在2003年首次报道了1例吉非替尼治疗NSCLC脑转移有效的患者，随后许多临床研究证实TKIs对NSCLC脑转移有良好的治疗作用。Li等［5］在2011年ASCO会议上的报道表明NSCLC脑转移患者伴较高的EGFR突变率。Ono等［6］报道显示EGFR突变的脑转移患者接受吉非替尼治疗疗效更好。我们的研究结果显示，口服吉非替尼的颅内病灶缓解率达22.2%，对颅内病变的控制率为80.6%，其中突变组较状态不详组有更高的有效率和疾病控制率，且两者差异有统计学意义。吉非替尼治疗NSCLC脑转移的可能机制由于它作为小分子化合物，分子量为446.90，本身可部分透过血脑屏障，加上发生脑或脑膜转移后，肿瘤新生血管的不完整性、肿瘤水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏，血管通透性增高有助于TKIs的通过，进而增加脑脊液中TKIs的浓度。对于脑转移的治疗，蔡俊明等认为药物本身的抗癌活性比其在脑组织中的可扩散性起更决定性的作用，这也许可以部分解释脑脊液中低浓度的TKIs仍然有效。与大多数文献报道的相似，本研究最常见不良反应为Ⅰ或Ⅱ度皮疹和腹泻，耐受性较好。

总之，吉非替尼对于老年NSCLC化疗后脑转移患者具有一定的疗效，特别对于存在EGFR基因突变者疗效更好，且不良反应较轻，可作为此类患者的一种治疗选择。

［1］仁井谷久畅，廖美琳，孙燕，主编 .肿瘤内科学［M］.北京：人民卫生出版社，2001：661－663.

［2］Cho LC，Dowell JE，Garwood D，et a1.Prophylactic cranial irradiation with combined modality therapy for patients with locally advanced non－samll cell lung cancer［J］.Semin Oncol，2005，32（3）：293－298.

［3］杨万毅，周静，陈绪元，等 .肺癌脑转移60例临床分析［J］.重庆医科大学学报，2006，31（5）：756－757.

［4］Villano JL，Maucer AM，Vokes EE.A case study documenting the anticancer activity of ZD1839（Iressa）in the brain［J］.Ann Oncol，2003，14：656－658.

［5］Li Z，Lu J，Zhao Y，et a1.The retrospective analysis of the frequency of EGFR mutations and the efficacy of gefitinib in NSCLC patients with brain metastasis［J］.J Ctin Oncol，2011，29（Supp1）：18 065.

［6］Ono Y，Toyota Y，Toyoshima A，et a1.Antitumor effects of gefitinib for metastatic brain tumors from lung carcinomas with EGFR mu－ration［J］.No Shinkei Geka，2011，39（6）：569－574.