“雾里看花”的中国生物治疗产业

王小宁

狭义生物治疗是指利用活体细胞或具有表达活性的基因进行疾病预防、治疗的技术，主要包括基因治疗和体细胞治疗两大类，均属于大概念的生物技术药物范畴。与抗体、细胞因子和多肽类药物最大的区别在于这类药物进入体内后还是“活的”，它们通过体内表达相应蛋白质或诱导其他细胞或细胞因子的级联反应而产生新的生物学效应，从而达到治疗的目的。2011 年诺贝尔奖公布，其中发现了树突状细胞（DC）的核心免疫调节功能并发明了 DC 治疗性疫苗的加拿大学者 Steinman 备受关注，因为他用自己设计的新型 DC 肿瘤疫苗成功诱导了自身抗肿瘤免疫反应，突破了胰腺癌的生存期，使自己额外多活了近 4 年[1]。虽然在授奖仪式前不久，他已抱憾去世了，但如果没有用他自己设计的 DC 肿瘤疫苗，也许他根本就没有机会获得诺贝尔奖这一殊荣。Steinman 的故事也透露出国际生物治疗发展的现状，即经过 20 多年的发展，国际生物治疗技术已经逐步成熟，并将成为新兴的生物医药产业。据最近一期报告显示，至 2015 年，仅基因治疗一类技术的全球预期收入就可以达到4.84 亿美元。截止到 2011 年 6 月，全世界共批准了 1714 项基因治疗的临床试验方案，其中进入II/III 期临床试验的有 300 多项（Clinicaltrials.gov）。而且基因治疗针对的疾病谱也以肿瘤为主快速扩大到其他各类临床病症，成熟的产品、技术已进入“井喷”阶段[2-4]。体细胞治疗技术，特别是治疗性细胞疫苗技术也已进入临床应用的成熟期[5-6]。截止到 2010 年 3 月，全球大约有 950 个肿瘤治疗相关的免疫治疗方案处于开发中。特别是多项肿瘤预防性和治疗性疫苗取得了重大突破，2010 年4 月 29 日，美国 FDA 批准了首个基于 DC 修饰的、治疗前列腺癌的细胞疫苗 Provenge[7]。它的上市标志着体细胞治疗技术进入产业化阶段。有点戏剧性的是，全球第一个上市的基因治疗产品“今又生”是在中国批准诞生的[8]；全球第一个上市的免疫隔离化细胞治疗产品 APA-BCC 镇痛微囊也是在中国批准诞生的。由我国著名免疫学家曹雪涛院士主持开展的体细胞治疗性疫苗——抗原致敏的人树突状细胞（APDC）经过近十年的曲折发展，已在 II 临床验证中与化疗序贯联用治疗晚期大肠癌取得显著疗效，即将进入临床 III 期实验。但这是我国 SFDA 正式批准的第一个，也是目前唯一进入临床验证的免疫细胞治疗技术。这些标志性成就一方面代表着我国生物治疗技术的起步和总体水平与国际基本平齐，另一方面也凸显我国在生物治疗技术产业化过程中举步维艰的状态。到目前为止，国内经 SFDA 批准进入临床验证的基因治疗和体细胞治疗的项目仍然可以用“寥寥无几”来形容。我国生物治疗的研发起步很早，发展速度较其他生物医药也更快，但产业化的过程却严重滞后。应该说，我国与发达国家的生物医药相比较，起步和水平最接近的就是生物治疗领域，也是最有机会赶超发达国家，并形成特有优势和竞争力的新兴生物医药产业。遗憾的是，由于我国在该领域相关技术产品的法规科学研究的严重滞后，监管当局与领域中坚持不懈地有效沟通长期缺失，致使政府对生物治疗项目的审批监管长期处于“困惑”和呆滞状态，导致我国生物治疗技术产业化的进程与国际的距离越拉越大，仅有的一点优势很可能也会很快彻底丧失，与国际生物治疗产业蓬勃向上发展的态势形成了鲜明对照，是典型的“起个大早，赶个晚集”！相反，由于制度上的缺失，民间不规范的生物治疗技术却大行其道，缺乏有效的监管，存在很多隐患和漏洞，进口产品和技术侵占我国生物治疗市场的态势已经拉开。生物治疗对于民众来说犹如“雾里看花”，只能祈盼，却始终得不到实惠。

目前，制约我国生物治疗产业发展的主要瓶颈问题不只是政府监管部门的态度问题，而且也归结于该领域自身对生物治疗缺乏长期有效的法规科学研究，对生物治疗技术临床应用的规律把握不准，把生物治疗这类作用机制十分复杂的治疗性技术当作一般药品对待，从而在审批监管的理念上和临床应用中都存在诸多误区，造成政府的审批监管职责含糊，正规研发的产品申报审批程序困难重重，甚乎停滞的局面。目前，领域中对监管当局的抱怨不绝于耳，很多生物治疗的国家研究计划项目在汇报时把课题进程上的滞后（临床验证申报阶段）都“赖”到 SFDA 的“不作为”上。这种领域与监管当局的“对峙”状态对我国生物治疗技术的研究和产业化更是雪上加霜，进一步拉大我们与发达国家的差距。要破解这一困境，抱怨和“对峙”肯定无济于事，但是如何能够化解误区，开辟一条正确的道路，引领我国生物治疗产业健康快速地发展呢？这需要政府和领域间更密切的交流和探讨，百家争鸣，形成共识，最终制定和建立与国际接轨，符合国情的新的生物治疗研究应用和产业化的法规和技术体系。在此，我抛出一点儿个人肤浅的观点，算是一个引子，希望同仁们能就此问题继续研讨。

首先，生物治疗与所有药物一样，必须遵循“安全、有效、可控”的原则，按照药品 GLP、GCP 以及 GMP 管理模式在 SFDA 进行申报注册，任何试图将其划归于“第三类治疗技术”等 SFDA 监管外的企图都是一种推诿和妥协的做法，会对我国这一产业造成难以修复的损害。然而，在这个前提下又必须充分考虑和理解生物治疗产品制造和使用与传统药物，甚至与蛋白质药物的本质区别。如前所述，生物治疗制剂进入体内是活的，需要借助机体的细胞和系统进一步发挥效用，与传统药物相比，这些制剂进入机体后的生物过程非常复杂，可以说人们对此还所知甚少。如果再将患者自身的机体背景考虑进去，情况就更为复杂。传统药物的临床评价期间，其剂量、使用周期都是不能变更的，所以是“直线型”的。这一点在生物治疗技术的临床评价中很难做到，例如，进行肿瘤患者 NK 细胞回输治疗，由于患者之前的治疗状态不同（是否进行过放化疗或使用过白介素 2 等生物调变剂，使用的时间、剂量等），所抽取的等量血液中分离制备的细胞基数相差可以非常大，体外扩增到预期数量的周期跨度变化也非常大。因此，其临床评价或使用的剂量（疗程）只能以细胞回输的总量（如109个细胞）来校订。因此，在法规的制定上要将生物治疗，特别是取材于患者的体细胞治疗技术的评价方式与传统药物的临床评价区别开，前者除了遵循随机、多中心评价原则外，应该是一种“螺旋向前的，可调整的方案性评价体系”。此外，由于种系屏障的限制，生物治疗动物评价的结果主要是为验证该新治疗技术的原理提供依据，无法为临床应用提供比较准确的参数。加之伦理等诸多问题，目前生物治疗临床评价入组的患者原则上必须是现有放化疗治疗无效的患者。这样一个受试患者群体经常难以最大限度地显示受试生物治疗技术的治疗效果和优势。这一点在肿瘤生物治疗中最为突出：从免疫学的角度看，目前大多数的免疫治疗技术应该用于早期肿瘤的干预和随后的防止复发上，对于晚期肿瘤患者，由于大多数患者体内支撑生物治疗的免疫系统已十分不完善，甚至崩溃，希望免疫制剂能在这种状况下发挥很好的疗效的确勉为其难。这也是限制该类技术发展的另外一个技术与法规混合的难题。

其次，既然将生物治疗纳入药品管理范畴，其生产制备环节也必须遵循 GMP 规范。但是与其他可批量生产的药物，包括一些基因治疗药物所不同的是，很多生物治疗技术直接取材于患者，然后经过实验室处理、修饰、扩增、检定后再回输给患者。每一个患者每一批次的细胞制剂就相当于一个批号的药品，所以其制造、检定的过程只能由生产单位控制，主管机构进行远程的批次检定或抽检都是不现实的。而且由于技术上的限制，生产单位自己对每一批制品开展在线的全检也几乎是不可能的。此外，由于该类制品是“活”的，必须在有限的时间内用于患者，所以生产制备的场所也受到限制。因此，目前正在使用的大部分体细胞治疗制品是由医院自产自用的，这虽然提供了使用上的便利和效率，但绝对不是一个产业化的模式。因此，要推进生物治疗产业化，就必须尽快制定科学可行的取材于患者的生物治疗制品的生产检定的规范，并且探讨其运行的模式。

生物治疗产业化还面临着被很多人忽视了的另一大障碍或挑战。这一挑战体现在临床医师对生物治疗技术应用适应证和应用方案的正确把握上。如上所述，与其他药物，包括抗体、细胞因子等蛋白质药物最大不同的是，生物治疗的制剂（基因、细胞）都是“活”的，它们要通过体内的细胞直接或相互作用后才能产生具有疗效的生物学效应。由于国情的诸多问题，很多医院和医师会把生物治疗当作制剂类药物，按照病种直接给以实施，没有考虑患者的个体化特征，基本缺乏完整的临床综合方案，特别是与其他治疗方案的配合方案。其实，患者个体的状态，特别是免疫状态，以及其他配伍治疗方案上的差异，对于生物治疗的最后疗效可以产生非常大的影响。临床无个体选择和设计的泛用，很容易将一个疗效确切的生物治疗技术演变为一个“疗效不明确”的技术。所以，即便解决了生物治疗申报注册和应用合法性的问题，如果在临床应用中不能根据患者个体的具体情况缜密设计临床方案，一些有效的生物治疗技术仍然会很快在临床上被“做烂”。所幸的是，这类问题在一开始就在国内唯一批准进入临床的、由第二军医大学主持开展的抗原致敏的人树突状细胞（APDC）联合化疗治疗大肠癌的临床验证过程中受到研究者的密切关注。他们发现，这一技术的临床疗效与患者肿瘤组织中侵润免疫细胞的种类有密切相关性，可以作为是否采用该治疗方案的依据之一，换句话说，如果能够在个体化指标的指引下应用这一技术，其疗效还可以更显著地提高。对于生物治疗个体化适应证的临床指标目前还十分空缺，也是全球生物治疗产业化过程中的一个瓶颈问题。用什么指标和如何校订生物治疗个体化治疗方案还需要开展更多的研究。

综上所述，要推动我国生物治疗产业的发展，当务之急就是要加大主管部门与领域的沟通合作，消除误区，结合国内外现有法规以及生物治疗自身的特点，重新制定我国生物治疗审批注册和监管的法规，加快我国生物治疗技术进入临床验证的速度。同时探讨建立我国有利于产业化的生物治疗制品制备和使用的体系。

建议：①生物治疗技术属于生物医药范畴，必须依照药品管理的规范进行监管。但鉴于生物治疗，特别是以患者自身组织、细胞为原材料的生物治疗技术的个性化特点，可以参照一些国际认证组织，如 FACT 的规范制订体细胞治疗制品生产、使用的规范和认证程序。我国在该类项目开展的硬件条件达标上不会存在障碍，重点是要建立可靠、可行的制品在线质量控制和检定的技术体系。之前，领域中普遍认为这是一个难以达到的要求。但由于技术进步，情况已发生了变化。目前一些高端的全自动在线快速检测细胞外源因子等重要指标的技术已在国内无锡博雅生物技术公司这类起点较高的细胞治疗公司内常规采用，积累了很好的可借鉴的经验。然而，要按照药品生物制品生产标准建立生物治疗制剂的生产车间/实验室，需要很大的投入和很高的建设标准，再考虑到监管等问题，建立独立的“细胞治疗中心”，采取企业运作模式可能更有利于该产业的发展。②鉴于生物治疗，特别是细胞治疗技术高度个体化的特性及临床应用的起点要求，要在发展生物治疗技术的同时建立和完善我国生物治疗临床应用的队伍和临床规范，并且开展资质认证。只有通过资质认证的医院科室才能够开展生物治疗技术，以推动这一产业的健康发展，造福于民众。

志谢感谢第二军医大学万涛教授，四川大学魏于全教授和解放军总医院韩为东研究员提供相关资料，以及充满睿智的建议。期间还得到“973”靶向基因治疗的应用基础研究（2010CB529900）项目组的支持。

[1] Mellman I, Nussenzweig M. Retrospective. Ralph M. Steinman(1943-2011). Science, 2011, 334(6055):466.

[2] Eibel B, Rodrigues CG, Giusti II, et al. Gene therapy for ischemic heart disease: review of clinical trials. Rev Bras Cir Cardiovasc, 2011,26(4):635-646.

[3] Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. New gene therapy strategies for cancer treatment: a review of recent patents. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2012.

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[6] Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced Leukemia. Sci Transl Med, 2011, 3(95):95ra73.

[7] FDA. Vaccines, blood & biologics. [2012-03-20]. http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedPro ducts/ucm210215.htm.

[8] Pan JJ, Zhang SW, Chen CB, et al. Effect of recombinant adenovirus-p53 combined with radiotherapy on long-term prognosis of advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27(5):799-804.