嗜血细胞综合征一例误诊分析

彭丹若，赵 逵，王 红，方兴国

(遵义医学院附属医院消化内科，贵州 遵义 563099)

嗜血细胞综合征(HPS)是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病死率较高，但临床上少见，极易误诊、漏诊。近期我院收治的1例此类病例，我们对其误诊原因进行了分析。

1 病例介绍

女患，60岁，因“上腹部胀痛不适伴乏力10 d”入院。10 d前感冒后出现上腹部胀痛不适，呈持续性，进食后明显，无肩背放射痛，伴乏力、纳差，无明显发热，无恶心、呕吐，无牙龈出血及鼻衄，无腹泻及便血。就诊于我院门诊查肝功异常;上腹部彩超提示门静脉主干内径15 mm，脾大;胃镜示慢性浅表性胃炎。遂以“肝硬化”收住我科。既往有慢性支气管炎病史5年。查体:T 38.3℃，P 85次/min。体型消瘦，全身皮肤、粘膜轻度黄染，未见出血点及瘀斑，全身浅表淋巴结未触及。双下肺闻及少许细湿罗音。腹平软，剑下及右上腹压痛较明显，肝未触及，脾肋下3 cm，移动性浊音可疑阳性，双下肢轻度水肿。门诊查肝功示丙氨酸氨基转移酶78 U/L，门冬氨酸氨基转移酶330 U/L，谷氨酰基转移酶212 U/L，碱性磷酸酶660 U/L，总胆红素21.8 umol/L，直接胆红素 11.7 umol/L，总蛋白 53 g/L，白蛋白24.6 g/L。入院后完善相关辅查:血常规示白细胞1.11×109g/L，中性粒细胞绝对值1.02×109g/L，红细胞 2.62 ×1012g/L，血红蛋白 73 g/L，血小板41×109g/L;凝血功能示凝血酶原时间14.8 s，凝血酶原时间活动度56.1%，活化部分凝血活酶时间71.6 s，纤维蛋白原 1.41 g/L;乙肝两对半及丙肝抗体均阴性;多肿瘤芯片示铁蛋白360 ng/mL;血沉12 mm/h;胸部CT示双肺间质性病变并少量纤维化，双侧多发肺大泡;电解质、肾功、血糖均无明显异常。患者入院第2天出现间断咳少许黄粘痰，夜间发热，体温最高达39.7℃，无畏寒、寒战。考虑发热原因可能为胆囊炎或肺部感染所致，予以左氧氟沙星及头孢呋辛钠联合抗感染治疗;血常规及凝血功能异常由肝硬化原发病引起，故予以对症支持治疗。行上腹部CT+增强扫描示肝硬化，脾脏明显增大，食管、胃底静脉曲张，腹腔少量积液。复查腹部彩超示肝区光点密集，门静脉主干内径10 mm，脾大;胆囊炎?血清淀粉酶48U/L。血一般细菌培养、痰一般细菌培养、找抗酸杆菌、真菌涂片及培养均阴性。连续抗感染治疗4d后咳嗽、咳痰及腹痛较前好转，但夜间仍持续高热，一般物理降温后次日清晨体温降至正常，考虑革兰阴性菌感染可能性大，换用头孢他啶联合左氧氟沙星加强抗感染。查伤寒两项及肥达式反应均阴性。患者夜间仍持续高热5d，请呼吸科及血液科会诊后加用哌拉西林钠、他唑巴坦钠加强抗感染，行骨髓穿刺结果回示骨髓增生活跃，粒:红=0.59∶1;粒系比例减低伴核左移，早、中幼粒细胞胞体增大，少量可见空泡，部分成熟粒细胞可见杜勒氏小体;红系增生，以中晚幼为主，易见花瓣核及炭核红细胞;淋巴比例相对减低，偶见异淋;组织细胞分类比例占4.5%，在凝块及涂片尾部多见，多为吞噬型组织细胞，可见吞噬红细胞、白细胞、血小板现象;全片见巨核细胞37个，血小板少见。考虑嗜血细胞综合征待排。为积极寻找病因，查病毒四项、免疫球蛋白、抗核抗体谱及骨髓细菌培养，结果均无明显异常，遂转入血液科进一步诊治。多次复查骨髓穿刺结果均提示嗜血细胞综合征可能性大。考虑胃镜结果及多次复查彩超结果未见食管胃底静脉曲张及门脉增宽，故暂不考虑肝硬化诊断;确诊为嗜血细胞综合征，但病因尚不明确。予以抗感染、小剂量激素及保肝、升血等对症支持治疗，未予化疗。住院期间监测血常规及肝功能，与入院时相比，三系逐渐减低，转氨酶无明显改变，总胆红素稍增高。患者住院1个月后放弃治疗，自动离院。1个月后行电话随访，患者仍持续夜间高热，一般情况差。

2 讨论

嗜血细胞综合征(hemophagoeytic syndrome，HPS)又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是单核巨嗜细胞系统非恶性增生、分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态［1］。它不是一种独立的疾病，而是一组临床综合征，是一类少见的、死亡率很高的疾病［2－4］。HPS主要分二种类型，即原发性(家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增生症，FHL)和继发性。该病主要表现为发热超过1周，体温≥38.5℃;肝、脾大，伴全血细胞减少，累及≥2个细胞系，骨髓增生异常或增生减少;肝功能异常及凝血障碍，纤维蛋白原(FIB)≤1.5 g/L，异常高铁蛋白血症;嗜血细胞占骨髓有核细胞2%以上，有累及骨髓、肝、脾、淋巴结及中枢神经系统的细胞学改变［5，6］。上述病例符合该病诊断标准。目前认为嗜血细胞综合征发病机制与免疫调节异常有关［7］。研究发现，FHL主要与基因突变导致穿孔素表达异常有关。而继发性嗜血细胞综合征病因较复杂，主要与感染、肿瘤、免疫介导性疾病及免疫缺陷状态等因素相关。

总结本病例误诊原因:①该病例以三系降低、肝功、凝血功能异常为特征，结合门诊腹部彩超及上腹部CT，易诊断为肝硬化，但可疑之处为未发现肝硬化相关病因及诱因，胃镜下未见食管、胃底静脉曲张，且复查腹部彩超未见门静脉增宽。②因患者发病前有感冒诱因，咳少量黄粘痰，双肺可闻及湿罗音，右上腹压痛明显，结合胸部CT结果考虑发热与感染性疾病相关，但可疑之处为联合使用各类抗生素后肺部及腹部症状缓解，但发热仍无改善，且血、痰及骨髓细菌及真菌培养均无阳性结果，无法找到感染源。③对于长期高热的病例，常规考虑感染性疾病或非感染性疾病，而非感染性疾病常规考虑肿瘤、免疫系统性疾病、药物热等因素，该患者伴随三系降低及肝功异常等特征，病情较复杂，且抗感染治疗无效，但未尽早行骨髓穿刺积极寻找病因。④HPS临床少见，缺乏经验的医师及检验师易忽略该病，且该病临床症状复杂，多以持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血减少、凝血障碍为主，易与伤寒等感染性疾病及肝硬化并发症混淆，从而导致漏诊、误诊而延误诊治。

综上所述，临床上遇到病症涉及多系统时需警惕系统性疾病及综合征，积极完善相关辅助检查寻找病因，伴随长期不明原因发热者需尽早行骨穿及体液培养，不可轻易判断或局限性认识为为某个器官的病变而延误诊治。对于辅查结果不能完全依赖，需结合临床表现，必要时复查相关指标。加强年资较低的医师及检验师的业务学习，对于某些罕见疾病不可忽略。本例患者发病年龄晚，应属继发性HPS，虽该病预后不良，但仍应积极寻找病因，结合免疫抑制治疗及化疗以延长生存期。

［1］Grittae J.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.European Journal of Pediatrics，2007，166(2):95－109.

［2］Tsuda H.Hemophagocytic syndrome(HPS)in children and adults［J］.International Journal of Hematology，1997，65(3):215－226.

［3］Iimashuku S.Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.International Journal of Hematology，2000，72:1 －11.

［4］Teramura T，Morimoto A，Imashuku S，et al.Recent developments In the management of haemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Expert Opinion on Pharmacotherapy，2001，2(9):1437 －1448.

［5］Wong K F，Chan J K.Reactive hemophagocytic syndrome:a clinicopathologic study of 40 patients in an Oriental［J］.The American Journal of Medicine，1992，93(2):177 －180.

［6］Kaito K，Kobayashi M，Katayama T，et al.Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults:analysis of 34 cases［J］.European Journal of Haematology，1997，59(4):247–253.

［7］Farquhar J W，Claireaux A E.Familial haemophagocytic reticulosis［J］.Archives of Disease in Childhood，1952，27:519－525.