抗磷脂综合征的心血管系统表现

姚鸿梅，黄 鹤

（四川大学华西医院心内科, 成都 610041）

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种后天获得性高凝状态，临床以反复发作的动静脉血栓形成、自发性流产、血小板减少以及持续的血清抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）阳性为主要特征的自身免疫性疾病。APS可以在某些疾病（主要是自身免疫性疾病）的基础上产生，称为继发性APS；也可以在无任何明显诱因的基础上产生，称为原发性 APS（primary antiphospholipid syndrome，PAPS）。血清aPL包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）及抗β2糖蛋白 I抗体（anti-β2 glycoprotein I，抗β2-GPI）。

临床上约40%的APS患者有心血管系统表现，但只有约 4%～6%的患者有较严重的临床表现[1]。APS相关的心血管系统表现主要包括：心瓣膜损害、心肌梗死、心腔内血栓形成及冠状动脉内微血管血栓形成[2]。APS所致的心血管病变并非罕见，但目前在临床上没有得到良好的认识，现对APS的心血管系统表现作一综述。

1 心血管系统表现

1.1 心瓣膜病变

APS相关的瓣膜损害易累及左心瓣膜，其中二尖瓣多于主动脉瓣，且主要表现为关闭不全，瓣膜狭窄相对少见。瓣膜病变多无临床症状，但约4%～6%患者因严重瓣膜畸形需行瓣膜置换术[3]。与无瓣膜受累者相比，瓣膜受累者更易发生动脉血栓栓塞，尤其是脑卒中[4]。Krause等[5]对284例APS患者（其中159例PAPS）的心脏瓣膜病变和中枢神经系统病变的相互关系做了回顾性分析。他们发现，心脏疣状赘生物与癫痫有明显的联系（P＜0.02），心脏瓣膜增厚或功能不全与偏头痛有明显联系（P＝0.002）；而瓣膜疣状赘生物与偏头痛仅有着临界的联系（P＝0.09）；APS患者的心脏瓣膜病变与中风或短暂性脑缺血发作有显著联系。亚组分析发现，PAPS患者的心脏瓣膜病变与所有的中枢神经系统病变有明显联系，而继发于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的APS患者没有这种联系。他们的研究结果表明，PAPS与继发于SLE的APS生物学行为可能不同。心脏瓣膜病变的出现可能是 PAPS患者众多中枢神经系统病变的一个危险因素。

Turiel等[6]开展了一项前瞻性研究，对 56位PAPS患者心脏瓣膜异常进行了5年的随访，发现部分心瓣膜病变发生改变，或出现新的瓣膜病变，或原有瓣膜损害加重。

aPL相关性瓣膜改变与风湿性瓣膜病变在超声心动图上的表现不同。aPL相关性瓣膜增厚一般是弥漫性的，局部病变则常累及瓣叶中部或基底部，很少累及腱索。相反，在风湿性瓣膜病变中，典型的瓣膜增厚局限于瓣尖，腱索增粗、融合、钙化等，都是这类疾病的突出特征[1]。APS国际分类标准修订专家组曾提出 aPL相关心瓣膜病的诊断标准[7]：有 APS实验室诊断依据（如 aPL），同时超声心动图发现二尖瓣和（或）主动脉瓣病变和（或）反流（中-重度）和（或）狭窄，或者以上病变的任意组合。具体内容包括：（1）瓣膜病变，如瓣膜厚度＞3mm、局部增厚累及瓣叶近端或者中份、二尖瓣缘心房面和（或）主动脉瓣血管面不规则结节；（2）瓣膜反流和（或）狭窄及其严重程度需通过多普勒超声心动图评估；（3）由两位超声专业医师做出判断；（4）根据修订的心力衰竭诊断的NYHA标准评估心功能状态；（5）伴发有 SLE的患者，如有Libman-Sacks心内膜炎的病理学证据，也可被诊断为瓣膜疾病；（6）诊断前，应排除有风湿热和感染性心内膜炎病史的患者；（7）排除满足修订后APS的诊断标准的患者；（8）如果患者满足美国风湿病学会修订的SLE诊断标准，研究者应加以说明。

1.2 心肌梗死

aPL能与氧化型低密度脂蛋白胆固醇以及氧化型低密度脂蛋白胆固醇-β2糖蛋白I复合物的抗体位点相结合。这一过程促使巨噬细胞通过清道夫受体摄取氧化型低密度脂蛋白胆固醇增加，促使巨噬细胞向泡沫细胞转化。内皮细胞的损伤导致内皮细胞功能紊乱以及持续的炎症反应应答，导致了动脉粥样硬化发生。

一项多中心前瞻性队列研究[8]纳入1000例APS患者，入选患者在APS最初诊断时心肌梗死发生率为2.8%，在其后（92±75）个月的疾病进程中这一比例增至 5.5%。国内外均有 APS患者发生急性心肌梗死行经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）失败或成功的案例报道。

大部分学者认为APS患者发生急性心肌梗死多为冠状动脉内血栓形成所致。Korkmaz等[9]回顾分析了1975～2006年的英文文献，有50例35岁以下的SLE患者合并急性心肌梗死（女性41例）。根据冠状动脉病变的特点将这50例患者分为3组：第1组为冠状动脉正常或冠状动脉血栓形成（n＝16）；第 2组为冠状动脉瘤或冠状动脉炎（n＝12）；第 3组为冠状动脉粥样硬化（n＝22）。第1组中有5人冠状动脉正常，11人存在冠状动脉血栓形成；第1组中有93%的患者血清aPL阳性，而第3组中，只有1人血清aPL阳性。因此，认为在SLE合并心肌梗死患者中（血清aPL阳性），心肌梗死最主要的原因是冠状动脉内血栓形成，而不是冠状动脉粥样化。而Zhang等[10]报道了1例SLE合并心肌梗死患者，冠状动脉造影发现冠状动脉内血栓并不严重，冠状动脉不稳定斑块的破裂是心肌梗死最主要的原因。

心血管疾病传统的危险因素包括：高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖、高血压、久坐的不良姿势，评估APS患者的这些传统危险因素，发现其与普通人群并无差别[11]。Vaarala等[12]对4081例健康中年男性研究分析显示，高 aCL滴度为发生心肌梗死及心源性死亡的独立危险因素。急性冠状动脉综合征和卒中的发生率及严重程度与血浆 aPL、特别是抗β 2-GPI抗体的水平相关。心肌梗死患者 aPL阳性率为 5%～15%，而年龄＜45岁的心肌梗死患者 aPL阳性率高达21%[13]。因此，有必要对＜45岁发生冠心病而无其他危险因素者测定血浆或血清 aPL滴度。急性冠脉综合征患者在表现出明显的临床症状前血浆aPL滴度已经升高。aPL阳性的急性冠状动脉综合征患者更易出现冠状动脉再狭窄。

1.3 心腔内血栓形成

临床上 APS相关的心腔内血栓形成较少见。Erdogan等[14]对31例PAPS患者进行了经食管超声心动图检查，发现5例患者并发心腔内血栓形成。

Vaideeswar等[15]解剖了11 724名死亡患者心脏,发现有276例（2.4%）患者有心腔内血栓形成，其中有0.4%的患者心腔内血栓形成由心外疾病所致，心外病因中 APS占 2.2%，且心腔内血栓多发生于右侧心腔。曾接受过瓣膜置换术以及瓣膜形态异常的APS患者，更易发生心腔内血栓形成。对心腔内血栓形成的患者，不管以前是否有血栓栓塞事件，都应怀疑有APS可能，因为心腔内血栓形成可能比APS的其他临床表现更早出现。没有心脏基础疾病的年轻患者出现心腔内血栓，应行aPL抗体的筛查。

APS相关的心腔内血栓形成可引起多系统表现：深静脉血栓形成、肺栓塞、卒中、充血性心力衰竭、周围动脉缺血现象、多动脉或静脉栓塞、持续发热、心脏收缩期杂音，有些患者也可无任何临床症状[16]。目前，APS相关的血栓形成机制尚不清楚，学者们认为APS可能通过影响血小板、内皮细胞、凝血酶原、蛋白C、蛋白S系统的功能状态促使血栓形成。

1.4 冠状动脉微血管血栓形成

冠状动脉微血栓形成多发生于灾难性APS的患者，主要表现为急性心肌梗死，而冠状动脉造影正常。对APS患者的尸体解剖发现在心脏闭塞小动脉周围有许多小面积的梗死区域，而这些闭塞的小动脉并不存在血管炎[17]。Kattwinkel等[18]对1例并发心肌梗死的 PAPS患者行皮肤及心肌组织活检，该患者皮肤及心肌组织的病理切片检查示非炎症性血管病变，病变血管以血栓形成、血管壁缺乏炎细胞浸润为特征。心肌组织的超微结构检查证实了冠状动脉内血栓形成以及内皮细胞的激活，但基底膜没有沉积物。Kattwinkel等认为心肌活检对提示潜在的心肌缺血是很重要的，即使冠状动脉造影正常。慢性冠状动脉内微血管内血栓形成可导致心功能不全[19]。Seo等[20]报道了1例32岁的女性患者在其妊娠18周时因为不明原因发热而被检测出LA阳性，该患者在分娩之后第6天出现呼吸困难，以心力衰竭收住院。入院后胸部X线片示重度肺水肿；超声心动图示左心室扩张及左心室心肌整体搏幅减低。心内膜活检示心肌退化和心肌间质纤维化。aPL阳性的患者，冠状动脉微血栓形成可导致心力衰竭的产生，提示这一病例可能也有这种机制参与。

2 治 疗

由于瓣膜增厚和瓣膜赘生物形成是血栓形成的危险因素，因此，专家建议对APS致心瓣膜病变患者，如存在任何血栓栓塞的证据，应抗凝治疗[21]。有学者认为，如果没有禁忌证，对aPL阳性的SLE患者应给予阿司匹林治疗，但也有学者持相反的观点。在对28名PAPS患者使用抗凝剂（华法林，使INR维持在2.0～2.5）或抗血小板制剂（阿司匹林，100mg/d）治疗1年后，Espinola-Zavaleta等[22]使用经食道心脏超声技术对治疗后的 13人再次进行了瓣膜病变的评估，发现6人（46.2%）的瓣膜病变没有改变，其余7人（53.8%）出现了新的瓣膜病变。他们认为，抗凝或抗血小板治疗并不能减少非感染性瓣膜病变。Turiel等[6]对54位PAPS患者进行抗血小板或抗凝治疗，有47人再次接受了经食管超声心动图检查，30人（64%）的心脏受累情况没有改变，17人（36%）心脏病变进展或者出现了新的病变。他们认为，口服抗凝剂或抗血小板制剂对解决瓣膜病变无效，同时，他们也没有发现平均持续治疗时间与瓣膜病变加重或出现新的瓣膜病变的相关性。他们估计，更加强化的抗凝治疗（INR＞3）可能降低新的瓣膜病变的发生率，但是不足以使瓣膜病变完全消失。Nesher等[23]报道，使用强的松40～60mg/d治疗后，4位有严重的APS相关瓣膜功能异常的患者临床症状得到了迅速改善，瓣膜的反流面积也有所下降。几个星期内，2位患者不再需要降低后负荷的药物和利尿剂。强的松的剂量在几个月内逐渐减量，症状没有恶化。瓣膜增厚也迅速得以缓解。

目前对APS所致心肌梗死行介入治疗是否获益报道不一。有学者认为血管内介入治疗可增加 aPL阳性患者血栓形成风险，应尽量减少这种治疗。在PTCA或冠状动脉旁路移植术后，APS患者有更高的风险产生并发症，如早期PTCA的失败等。但也有成功行PTCA的病例报道，对这部分患者的随访并未发现近期再发心血管事件的风险增加。同普通人群一样，对冠状动脉粥样硬化危险因素的干预治疗也很重要。华法林可用于aPL阳性的心肌梗死患者的二级预防。

心腔内血栓形成的APS患者，可行抗凝和（或）手术切除治疗，如果一个患者行了心腔内血栓切除术，终生的抗凝治疗仍是必要的。

目前国内外对 APS患者自然病程了解有限，APS的治疗尚缺乏统一的实验室标准，而且各种治疗方法的有效性尚缺乏前瞻性研究证实。可能在不久的将来，抗炎及靶向免疫调节治疗可能在aPL阳性患者的治疗中起重要作用。

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