老年肺癌的早期诊断进展

张玉萍，杨拴盈

（西安交通大学医学院第二附属医院呼吸科，西安 710004）

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。临床研究表明，肺癌患者45岁以上者达95.5%，发病高峰年龄为70～74岁，年龄越大肺癌死亡率越高，因此，肺癌又有“老年癌”的别称[2]。有学者报道非小细胞肺癌Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期患者的5年生存率分别为 50%、47%、36%、26%、19%、7%和 2%[3]。而小细胞肺癌局限期为15%，广泛期则降至3%[4]。故提高老年人肺癌的早期诊断与治疗,对减少病死率有重要意义。下面就肺癌早期诊断的研究进展做一概述。

1 无创检查

1.1 胸部X线检查

胸部 X线检查仍是肺癌筛查最常用的检测手段。但胸部X线检查对＜10 mm的病灶、与正常解剖结构重叠及周边肺野病灶显示不佳，易造成病灶遗漏。近年来,计算机辅助检测系统在数字化X线胸片中的应用明显提高了重叠及隐蔽区病灶的发现率，使肺结节的检测敏感度增加约 20%[5]，为早期肺癌筛查提供了一种有效的检查方法。

1.2 低剂量螺旋 CT（low-dose computed tomography，LDCT）

LDCT检出肺内小结节的能力是X线胸片的10倍，可以发现尚未远处转移，仅有局部浸润，直径小于 1cm的周围性小肺癌，80%～90%的肿瘤可通过充分的手术切除治愈。由于其较高的准确性、敏感性及较低的辐射量，适合老年人肺癌的筛查。在LDCT基础上，加用靶向高分辨率CT或局部靶重建可以进一步显示肿块内部结构、边缘特征及其与肺门、胸膜的关系。但目前认为LDCT存在过度诊断及假阳性高等问题，且关于LDCT筛查能否有效降低肺癌的病死率还有待进一步大规模临床研究。孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的CT灌注已成为近年来研究的热点之一，CT灌注成像检查SPN，能获得病灶的大体增强表现，显示病灶的全貌，又可根据相关参数来推测SPN的血管生成状态及分布等组织学特征，从而判断其良恶性，在SPN的诊断与鉴别诊断、生物学行为评估以及疗效评价等方面发挥重要作用。

1.3 正电子发射体层显像（positron emission tomography，PET）

PET是一种无创性探测发射正电子的生理性放射性核素在机体内分布的断层显像技术。但是由于示踪剂不仅浓聚于病变部位，在参与代谢的相关器官中也有较高的浓聚，因此，PET所显示的解剖结构及病灶与邻近组织的关系常不甚清楚。PET/CT是将PET和CT两种先进的影像技术有机结合在一起的新型影像检查，不仅能显示病灶和周围组织结构的关系，而且可准确定位示踪剂异常浓集的部位。研究发现，PET/CT诊断肺癌的敏感性、特异性及准确性均可达 85%左右[6]。目前临床上广泛应用的示踪剂为 2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG），有研究显示，18F-FDG PET/CT的假阴性率为22.9%，假阳性率为20.8%[7]，不容忽视。针对此问题，目前有研究尝试用其他显像剂进行 PET/CT显像。3'-脱氧-3'-18F-氟代胸苷（18F-FLT）因其为胸腺嘧啶核苷的衍生物和能反映肿瘤增生特性等优势而受到关注[8]。11C-胆碱、11C-蛋氨酸、18F-甲基酪氨酸和18F-硝基咪唑丙醇等显像剂对肿瘤具有相对较高的亲和力，而对炎症的亲和力较弱，有望成为新的PET/CT肿瘤显像剂。PET或PET/CT检查费用非常昂贵，限制了其在肺癌普查中的广泛应用。目前主要用于对X线检查方法不能确定性质的病变的进一步检查及确诊肺癌患者的临床分期、疗效评估等。

1.4 痰脱落细胞学检查

痰脱落细胞学检查具有简便易行、安全无创、可重复多次检查等优势，是对老年高危人群进行筛查及发现早期肺癌、尤其是隐性肺癌的较为有效的方法。然而传统的痰涂片阳性诊断率一直难以提高，漏诊问题较为突出。近年来，开展了液基薄层细胞学制片和24 h痰液凝固沉渣切片检查，明显提高了痰脱落细胞学检查的阳性率。联合应用痰细胞学液基薄层检测技术和24 h痰液凝固沉渣切片检查，较单一检查阳性率更高[9]。但其敏感度较低，假阴性率较高，提示尚不适用于支气管肺癌筛查[10]。目前，一种基于Feulgen thionin染色DNA的自动核影像分析技术因其不但可以提高检测早期肺癌的敏感性，而且还具有较高特异性[11]而备受关注。

1.5 肿瘤标志物检测

肿瘤标志物检测方法简单、创伤小、可重复性好，其在机体特定部位的表达对肿瘤的诊断相对特异，是临床筛选及早期诊断肿瘤的首选方法，亦是近年来肿瘤早期诊断的研究热点。目前常用的肿瘤标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、CA-125、肺癌相关抗原等。各项指标对不同类型的肺癌有不同的敏感性和特异性，且部分指标受体内环境的影响，对肺癌的筛查和早期诊断价值不大。近年来研究显示，检测血清中内异质核糖蛋白A2/B1（hnRNP-A2/B1）、肿瘤细胞、DNA、杂合性丢失（LOH）、微卫星不稳定性、端粒酶催化亚单位活性、K-ras及P53突变、FHIT基因缺失、P16超甲基化、胃泌素释放前体肽等均有可能对肺癌早期诊断有一定价值[12-15]。但由于肺癌具有明显异质性，目前尚缺乏高度特异性的生物学标志物。新近发展的基因点阵技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术等为早期肺癌的筛查带来了曙光，现已筛选出许多具有前景的候选标志物谱。一项采用标准免疫蛋白质组学技术和Luminex为基础的直接捕捉免疫念珠试验的基于多种肿瘤相关自身抗体（包括膜联蛋白Ⅰ、Ⅱ，热休克蛋白 70-9B，肌苷-5-单磷酸脱氢酶，磷酸甘油酸变位酶和ubiquillin）的血液检测可从高危人群中筛查出早期非小细胞肺癌。这6个生物标记物联合的误分类率仅为7%[16]。YANG等[17]应用表面增强激光解析电离飞行时间质谱（SELDITOF-MS）技术从208份血清中筛选出5个高表达的蛋白质波峰组成的标志物谱，其诊断Ⅰ/Ⅱ期肺癌的敏感性达79%，明显优于目前临床上应用的标志物。钙网蛋白、甲基化 microRNA-34b/c基因、甲基化p16和RASSF1A基因均是非常具有前景的肺肿瘤标志物[18-20]。但上述研究的影响因素较多，其结果的重复性有待进一步验证，但毕竟为肺癌的筛查及早期诊断带来了曙光。另外，呼出气含多种易挥发的有机化合物，如戊醛、己醛、庚醛、辛醛和壬醛等在肺癌患者的呼出气中明显升高，这些物质有可能成为肺癌早期诊断的标志物[21-22]。

2 有创检查

2.1 自荧光支气管镜（autofluorescence bronchoscopy，AFB）

AFB能够通过荧光色彩的不同直观地区别癌前病变和原位癌等普通白光气管镜所不易发现的病灶。但对癌前病变和原位癌的诊查结果显示，AFB敏感度较高，但特异度较差，且易受气道因素及外界因素影响，假阳性率较高[23,24]。其对早期肺癌的筛查价值还有待更深入的研究。

2.2 支气管内超声技术（endobronchial ultrasound，EBUS）

EBUS建立了气道和纵隔的超声声像图谱，使支气管镜的检查范围从管腔内扩展到了管腔外，随着科技的发展，可在超声实时引导下进行病灶活检，并可通过系统的多普勒模式观察病灶的血供及其周围血管情况，明显提高了支气管镜检查的效率，因而在呼吸系统疾病中的应用越来越广泛，迄今已成为胸部肿瘤诊断和治疗中最有前景的微创技术之一。Herth等[25]发现 EBUS诊断恶性肿瘤的准确率性达97%，明显高于AFB（69%），其诊断肺门淋巴结侵犯肺动脉的准确率可达 94%。EBUS引导下经支气管针吸活检不仅具有操作简单、微创等优势，而且定位更加精确，可以发现直径为2～3 mm的淋巴结，显著提高了穿刺的准确性和安全性，其穿刺成功率不受淋巴结大小、位置的影响，可用于治疗后复查。

2.3 电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）

ENB是联合了物理学、信息学、放射学和支气管镜来对周围性病变进行最好的导向，特别适用于不能手术治疗或者拒绝手术以及传统支气管镜或经胸细针穿刺不能诊断的患者。ENB为新近出现的可用于诊断周围型肺癌的新技术，但是相关研究尚较少，其在肺癌早期诊断的作用尚需进一步评价。

2.4 荧光共聚焦显微镜（fluoresecent confocal microscope, FCFM）

FCFM通过将1mm的纤维光学探头装入支气管镜的工作通道，获得活组织的显微镜图像。使用这项技术可以获得实时无创的组织学图像，即“光学活检”，可观察到与癌前期病变有关的支气管基底膜的变化，甚至是原位癌。该检查目前尚处于实验阶段，准确性尚待进一步研究。

3 展 望

随着科技发展及对肺癌发病机制认识的逐步提高，老年肺癌的早期诊断水平已取得长足的发展。我们应在总结过去的基础上，加强各学科之间的相互渗透，寻找更加行之有效的早期诊断方法，通过联合多种检测手段或方法提高肺癌的检出率。重视老年人肺癌相关知识的宣传及对高危人群的筛查，提高老年早期肺癌诊断率。从基因及蛋白质水平来进行血液、呼出气及痰液肺癌的筛查和早期诊断标志物谱可能是将来研究的方向。

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