轻度认知功能障碍向阿尔茨海默病转化的预测研究进展

王 勋, 钟 远

（上海交通大学附属第六人民医院老年病科, 上海 200233）

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是指有轻度记忆或认知障碍, 但没有达到痴呆标准的老年人, 总体认知功能保留, 日常生活能力正常, 其病因不能由已知的医学或神经精神病状况解释。目前, 国内外尚无统一的MCI诊断标准, 较广泛应用的是1999年Peterson等[1]确立的诊断标准:（1）以记忆减退为主诉; （2）日常生活活动能力正常; （3）整体认知功能正常; （4）与年龄不相符的记忆减退; （5）不符合痴呆的诊断标准。此后各MCI工作组分别提出了相类似的MCI诊断标准。最新的诊断标准是2011年美国国立卫生研究院发布的关于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）所致轻度认知功能障碍（MCI due to AD）的诊断标准[2], 该标准包括临床和研究用标准, 其中, 临床标准诊断要点包括: （1）对认知改变的担忧; （2）一个或多个认知区域的损害; （3）保持日常生活的独立性;（4）没有痴呆。研究用标准需结合生物学标记物进行诊断, 主要包括Aβ类标记物及神经元损伤类标记物。

MCI是指介于正常老化与痴呆之间的一种过渡阶段, 其进展为AD的危险性较高, 故MCI阶段可能是进行AD预防性治疗的最适合阶段, 因此MCI的早期诊断和转化预测是开展早期治疗的前提, 也是目前研究的热点和难点。Huang等[3]根据MCI转化为AD的危险程度分为进展型MCI（progressive mild cognitive impairment, PMCI）和稳定型MCI（stable mild cognitive impairment, SMCI）。PMCI最终将进展为痴呆, 而SMCI在一段时间内病情保持稳定。因此,对PMCI的诊断研究, 即MCI的转化预测研究, 有助于临床上进行早期诊断、早期干预, 以延缓病情进展, 并期望降低AD的发生率。目前, 国内外对MCI的转化预测研究中, 由于采用的调查工具、诊断标准、调查人群的差别, 其MCI的转化率也不尽相同。一项瑞典随访研究发现, 有42%的MCI患者转变为AD, 15%MCI转变为其他类型痴呆, 41%MCI在平均5.2年间认知功能稳定, MCI转变为AD的年转换率大约为8%[4]。Ganguli等[5]对1248例MCI进行10年随访研究发现: 2年内有11.1%～16.7%发展为AD, 11.1%～21.2%保持MCI状态, 33.3%～55.6%恢复正常, 10年内27.0%发展为痴呆。虽然各研究中MCI的转化率不同, 但都显示出MCI患者是AD的高危人群。本文从神经心理学测试、生物标志物检查、神经影像学检查、脑电生理学检查及治疗这几个方面对MCI早期诊断转化预测进行综述。

1 神经心理学测试

关于神经心理学测试预测MCI向AD转化的效果已有多项报道。有研究认为, AD评定量表认知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-Cog）是一种简单有效的筛选工具,可以有效地筛选一年内转化为AD的MCI患者, 其预测一年内MCI向AD转化的能力等于或优于神经影像学和脑脊液中标志物的预测能力[6]。一项队列研究对各类神经心理学检查预测MCI患者向AD转化的价值做了分析, 发现延迟回忆是预测 MCI向AD转化最敏感的指标; 而词语记忆测试及错置物任务、特定的非词语记忆任务对预测MCI向AD转化也具有很高的准确度和灵敏度[7]。Chapman等[8]通过对 43个 MCI患者的一项纵向研究分析发现,联合情景记忆、快速执行功能、再认记忆、视觉空间记忆的处理速度、视觉空间场景记忆能非常有效地预测其向AD的转变。这种多元组合的测试手段预测 MCI向 AD转化的敏感度为 86%、特异度为83%。

2 生物标志物检查

脑脊液中的生物标志物目前研究的最多的就是Aβ42、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白。研究发现, 已发展为AD的MCI患者的初始脑脊液中总Tau蛋白、磷酸化 Tau蛋白水平均高于正常对照[9]。另一项最新研究发现, Aβ42水平在MCI转化为AD的前5至10年已出现明显下降, 90%初始脑脊液中Aβ42水平降低的MCI患者将在9到 10年内转化为 AD[10]。AD患者Aβ42浓度降低, 总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白浓度升高, 而降低的Aβ42和升高的磷酸化Tau蛋白更特异性地提示 AD的出现, 近百项的研究显示脑脊液的这种变化区分正常老人和AD患者的敏感度＞85%, 而预测 MCI转化为 AD的敏感度＞90%[11]。

在遗传学方面, 目前唯一证实的一个与散发AD发病有关的基因是位于19号染色体上的载脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE)基因, 该基因有三个等位基因（ε2, ε3, ε4）[12]。有研究表明 ApoEε4 等位基因是 MCI的重要危险因素, MCI患者携带ApoEε4等位基因的频率为 32%, 明显高于正常人20%的携带频率[13]。Lane等[14]经过随机双盲对照试验, 研究了 1018名 MCI患者, 发现携带 ApoEε4等位基因的MCI患者具有更高的痴呆发生率, 认知功能下降更明显, 海马容积也明显缩小。另有研究发现, APOEε2等位基因能减慢一段时间内日常功能的明显下降, 而且与神经心理学测试的表现有关,即携带 APOEε2 等位基因可能使 MCI患者转化为AD的比率下降, 因此, 有人认为APOEε2是AD发病的保护性因素[15]。

3 神经影像学检查

神经影像学技术为探讨MCI及AD患者的脑结构和功能的改变提供了重要的诊断方法。目前较引起重视的是结构MRI脑影像学技术。研究发现, MCI患者内嗅皮质和海马的萎缩程度介于健康对照和AD患者之间[16]。有试验根据初始海马体积把 MCI患者分为三组, 海马体积最小的MCI组三年内转化为AD的比率为55%, 明显高于体积最大组的20%。因此, 学者认为, 初始海马体积是预测转化的有效指标[17]。有研究发现, MCI患者内侧颞叶结构的萎缩与病情恶化及转化为AD有关[18-19]。一项Meta分析表明, PMCI比 SMCI有更小的左侧海马体积[20],PMCI患者大脑灰质损失的比 SMCI更多, 他们显现出海马及海马旁结构容量相对其他部分萎缩的更明显。

正电子发射断层扫描仪（Positron emission tomography, PET）也是目前常用于AD诊断研究的影像学工具, 根据其示踪剂不同可反映不同脑结构或功能的改变, 常用的示踪剂有18F-FDG和11C-PIB。有研究认为 18F-FDG PET技术在 PMCI患者与SMCI患者的区分诊断中有一定的应用价值[21]。一项研究比较了同一组人员的基因指标、脑脊液指标、神经影像学检查、认知检查预测MCI向AD发展的能力, 发现相对于其他检查, 18F- FDG PET和场景记忆能较好的进行预测[22]。近来由美国匹兹堡大学Klunk WE发现的11C-PIB显影剂, 被称作匹兹堡复合物, 该复合物在大脑内能与Aβ蛋白结合, 从而显示Aβ斑块沉积的部位。在一项前瞻性研究中, PIB阳性的 MCI患者比阴性的患者具有更高的转化率,而且Aβ蛋白的沉积负荷量与转化的时间成反比[23]。

单光子发射计算机断层摄影（single photon emission computerized tomography, SPECT）的原理为通过示踪剂监测脑的血液灌注量而反映大脑各部位功能状态, AD患者出现内侧颞叶、顶叶后部和额叶低灌注。SPECT预测MCI向AD转化的能力有限,通过视觉分析颞顶叶 SPECT血流量并不能区分哪些 MCI患者最终会转化为 AD, 但通过整体分析预测转化的灵敏度为41.9%, 特异度为82.3%[24]。

4 脑电生理学检查

脑电生理学检查对脑功能变化相对敏感、易操作、价格低, 在MCI的转化预测中有一定的优势。有关脑电改变与认知损害的关系以及在MCI的转化预测早期诊断中的价值国内外已有一些研究。有研究认为, 增加的 α波及相对低的α波功率是海马萎缩及预测 MCI向 AD转化的有效脑电标志[25]。Missonnier等[26]研究了正常老人、MCI、AD患者三组人员的工作记忆负载下的脑电图参数, 发现联合P200、N200和β值可以有效地预测MCI的恶化且区分PMCI和SMCI的准确性达90%以上。一项纵向研究发现, PMCI患者初始事件相关电位中 P300成分相对于 SMCI患者出现潜伏期延长和波幅降低。利用P300降低的波幅区分PMCI和SMCI的敏感度约为80%, 特异度约为70%[27]。另一项研究认为,综合了N200和 P300波潜伏期及波幅特征的N2-N3间峰指数能有效的预测MCI的进展[28]。

5 早期治疗

目前MCI的治疗仍处于探索阶段, 用于治疗的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitor, ChEI）、抗谷氨酸能药物、钙通道阻滞剂、促神经细胞代谢剂、抗氧化剂、非类固醇类抗炎剂、激素替代疗法等。目前研究的热点集中于ChEI是否可以延缓MCI患者向AD的转换。在ChEI类药物能否有效延迟MCI进展为AD方面, 存在相反的两种结论: 有研究认为在 MCI早期阶段应用 ChEI类药物治疗可在一定程度上改善MCI患者的症状和延长其进展为AD的时间, 随机控制试验显示ChEI类药物对延迟MCI患者转化为AD有一定的效果[29];也有研究认为ChEI类药物并不能延迟MCI进展为AD[30]。关于其他类药物是否能延迟MCI转化为AD还需要进一步的研究。总体而言, 在MCI治疗研究中所运用的方法和手段, 大多是借鉴了 AD的治疗措施, 研制出防止MCI患者进展成为AD的药物将成为研究的热点。

6 总 结

关于MCI转化为AD的研究已经有了一定的进展, 神经心理学、生物标志物、神经影像学及脑电生理学检查对MCI转化为AD有一定的预测性。显而易见, 该领域缺乏敏感而特异的指标, 找出更敏感更特异的诊断预测方法是今后关于MCI研究的重要方向之一, 多种检测方法联合应用也不失为提高预测能力的有效手段。总之, 在 AD诊疗过程中,MCI可能是最适宜进行干预的阶段, 故对MCI诊断治疗进行深入的研究可为最终延缓、甚至阻止 AD的发生提供可能性。

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