阿罗洛尔对慢性心力衰竭患者血清N端脑钠肽前体的影响

周吴刚，朱健，张之龄，王俏

(上海交通大学医学院附属第九人民医院急诊科，上海200011)

慢性充血性心力衰竭是一种临床症状群，是冠心病、心肌病、风湿性心脏病等各种心脏病的终末阶段，5年存活率与恶性肿瘤相仿，预后差。近些年来，随着对心力衰竭发病机制研究的逐渐深入，在心力衰竭的早期诊断和治疗两方面均有显著的提高。有研究表明，N端脑钠肽前体(NT-proBNP)在心力衰竭早期即可升高，并已成为公认的诊断心力衰竭的血浆标志物［1-2］。而阿罗洛尔是第三代β受体阻滞剂，具有非选择性β受体阻滞和α1受体阻滞作用。已有国内外临床实验显示α、β阻滞剂(卡维地洛)能改善心力衰竭患者的心血管事件及卒中发生率［3-4］，但是关于阿罗洛尔治疗心力衰竭的临床研究则很少。本研究将通过检测NT-proBNP水平变化观察阿罗洛尔对慢性心力衰竭患者的心功能改善情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院急诊科2011年6月至2012年6月收治因慢性心力衰竭住院患者80例，随机进入阿罗洛尔组(40例)和常规治疗组(40例)。常规治疗组予以血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、硝酸酯类和洋地黄制剂治疗。阿罗洛尔组在常规治疗的基础上加用阿罗洛尔。常规治疗组男性25例，女性15例，年龄(65.2±10.1)岁，高血压27例，糖尿病14例，心功能II级23例，III级17例。阿罗洛尔组男性23例，女性17例，年龄(62.5±12.5)岁，高血压25例，糖尿病15例，心功能II级25例、III级15例。两组患者之间的性别构成、年龄、心力衰竭分级、合并症(高血压和糖尿病)等临床资料经统计学处理差异无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。

1.2 入选标准 ①年龄40～75岁的慢性心力衰竭患者，心功能NYHA分级Ⅱ～III级，且慢性心力衰竭病史至少≥3个月以上;②心率＞60/min，血压:收缩压＞90 mmHg，舒张压＞60 mmHg。

1.3 排除标准 ①有β受体阻滞剂禁忌证:如β受体阻滞剂过敏、安静休息状态下血压低于90/60 mmHg或心率低于60次/分、支气管哮喘、病态窦房结综合征、Ⅱ度以上房室传导阻滞。②有严重肝肾功能异常者、转氨酶高于正常3倍以上，血清肌酐高于25 mg/L以上者。③妊娠及哺乳期妇女。④目前应用β受体阻滞剂或β受体激动剂者。

1.4 研究方法

1.4.1 服药方法 阿罗洛尔组患者口服阿罗洛尔(日本住友制药株式会社，10 mg，片剂)由小剂量开始(1.25 mg，2次/d)，如果患者能够耐受此剂量，每间隔1～2周递增剂量，直至达到最大耐受量，目标靶剂量为20 mg/d。达到最大耐受量后，继续该剂量治疗12周。

1.4.2 观察指标 治疗前及治疗后12周分别于早晨空腹(空腹12 h以上)采取静脉血样做血液检测NT-proBNP(正常值为＜75岁，0～125 pg/ml;＞75岁，0～450 pg/ml)。试剂盒购自罗氏公司诊断部，应用该公司生产的Elecsys 2010免疫分析系统自动定量检测(电化学发光－夹心免疫分析法)，结果以pg/ml表示。同时检测患者左室射血分数(LVEF)，采用超声心动图仪测量。

1.5 统计学处理 用统计软件SPSS11.0进行数据分析，计量资料采用±s表示，两组资料间比较采用t检验。

2 结果

2.1 LVEF的变化 标准治疗组和阿罗洛尔组治疗前LVEF值组间比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后标准治疗组中LVEF较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，阿罗洛尔组中LVEF较治疗前亦有明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。而治疗后阿罗洛尔组的LVEF亦高于标准治疗组，但两者之间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后的LVEF的变化(±s，%)

表1 两组治疗前后的LVEF的变化(±s，%)

注:与治疗前比较，aP＜0.05

LVEF治疗前 治疗后标准治疗组 40 32.3±7.1 38.8±12.3组别 例数a阿罗洛尔组 40 31.9±8.0 41.2±11.1a

2.2 NT-proBNP的变化 标准治疗组和阿罗洛尔组治疗前NT-proBNP值明显高于正常值，但两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后标准治疗组和阿罗洛尔组NT-proBNP值较治疗前均有明显下降，且均差异有统计学意义(P＜0.05)，并且治疗后阿罗洛尔组的NT-proBNP值明显低于标准治疗组，两者之间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表2。

3 讨论

慢性充血性心力衰竭是常见病、多发病，是各种心脏病的终末期，约70%以上的心脏病患者死于心力衰竭。近10年来心力衰竭的诊断和治疗水平有了显著的提高，大大降低了慢性心力衰竭的致残率和致死率，并减慢了无症状性左室功能障碍向明显心力衰竭进展。

表2 标准治疗组和阿罗洛尔组治疗前后的NT-proBNP水平的变化(±s，pg/ml)

表2 标准治疗组和阿罗洛尔组治疗前后的NT-proBNP水平的变化(±s，pg/ml)

注:与治疗前比较，aP＜0.05;与标准治疗组治疗后比较;bP＜0.05

NT-proBNP治疗前 治疗后标准治疗组 40 2310±1054 1830±880组别 例数a阿罗洛尔组 40 2215±1150 1320±725ab

NT-proBNP是当心室容积增加和压力超负荷时由心脏分泌的一种激素，心室压力升高的情况下首先由心室分泌的BNP前体原，后者最终被酶分解为32个氨基酸的有生物活性的BNP和76个氨基酸的无生物活性的NT-proBNP。NT-proBNP与BNP检测的意义相同，而且具有血半衰期较长、浓度较高、个体变异较小和体外稳定性高等优点，因而临床实用价值更大，这些年来使用更为普遍［1］。已有研究证实NT-proBNP水平的高低可用于诊断和鉴别病情严重程度，为左室功能不全的敏感与特异性的标志物。Troughton等报道NT-proBNP水平与慢性心力衰竭患者心血管事件发生率成正比，而且当将心力衰竭治疗药物的剂量滴定至血浆NT-proBNP浓度接近正常时，根据NT-proBNP浓度进行加强治疗组总的心血管事件明显少于按传统的临床评估调整治疗对照组［2］。本研究中亦发现Ⅱ～Ⅲ级心功能的心力衰竭患者治疗前血NT-proBNP水平显著高于正常值，平均升高值在数十倍，与国外报道相符。可见，NT-proBNP是一种很好的排除诊断的阳性指标。

随着对心力衰竭发病机制的认识深入，β受体阻滞剂治疗心力衰竭的作用已得到多个大型药物临床实验的肯定，如MERIT-HF及COPERNICUS均因β受体阻滞剂美托洛尔缓释片，卡维地洛能显著降低总病死率而提前中止试验［5-6］。而且在COMET实验中，进一步的研究显示卡维地洛较美托洛尔能更加明显的减少心力衰竭患者的病死率［3］。阿罗洛尔属于αβ受体阻滞剂，与卡维地洛具有相似的药理作用，既能对抗交感神经系统、神经激素和RAS系统的过度激活、又可扩张周围血管，改善胰岛敏感性，可全面发挥心血管保护作用。但是其在心力衰竭患者中的应用则很少。因此，在本研究将探讨阿罗洛尔对慢性心力衰竭患者心功能改善的作用，并以较为敏感的诊断心力衰竭的NT-proBNP来作为治疗的评估指标。研究结果显示阿罗洛尔组和标准治疗组的LVEF较治疗前均有明显升高，但治疗后两组之间的LVEF相比较差异无统计学意义。而治疗后两组的血浆NT-proBNP水平相比较差异有统计学意义，阿罗洛尔组能更明显地降低NT-proBNP水平，提示NT-proBNP在评价心力衰竭的疗效中可能是比LVEF更为敏感的指标。

总之，本临床实验结果表明，采用小剂量开始，逐渐递增至最大耐受量的阿罗洛尔治疗，可显著改善慢性心力衰竭患者的左心功能，使血浆NT-proBNP水平明显下降，并具有良好的耐受性。同时，血浆NT-proBNP水平测定简便易行，对心力衰竭患者的诊断和病情进展判断有参考价值，也有助于指导慢性心力衰竭患者的β受体阻断剂疗法及客观评价治疗效果。

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