垂盆草片的成型工艺研究

冷 静,沈 浩,邹 亮,王 兵,刘道刚,黄 坤

(1.重庆市中医院,重庆 400021;2.重庆华森制药有限公司,重庆 401147; 3.成都大学生物产业学院,四川成都 610106)

0 引 言

垂盆草片为垂盆草颗粒改剂型而来.垂盆草颗粒为2010年版《药典》收载的品种,以景天科垂盆草经提取制备,具有清热解毒,活血利湿之功效,用于急慢性肝炎湿热瘀结症,是目前国内保肝降酶的主要中成药之一[1].在医学临床上,垂盆草冲剂在治疗慢性乙型病毒性肝炎改善症状,降低慢性乙肝血清谷丙转氨酶方面疗效较好,未见明显副作用,是一种安全有效的中药制剂[2,3].但由于垂盆草颗粒含有大量糖,用量大,体积大,使用携带均不方便,限制了部分患者的使用.基于此,本研究将其改为片剂,并考察了不同辅料对垂盆草片剂成型性、吸湿性和临界相对湿度的影响,同时还对垂盆草片的成型工艺进行了研究,拟为中试及生产提供相关依据.

1 仪器与试材

实验所用的仪器包括:ZP-19型旋转式压片机(上海天祥健合制药机械有限公司),SPX-150智能生化培养箱(上海跃进医疗器械厂),CS101型电热鼓风干燥箱(重庆实验设备厂),BP2110十万分之一分析天平(Sartorious Inc.),78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂),K Q3200型超声清洗器(昆山超声仪器有限公司).

实验所用的试材包括淀粉、糊精、微粉硅胶、硬脂酸镁、乙醇等,均为药用规格.

2 方法与结果

2.1 浸膏粉制备

取处方量药材,按优选出的最佳提取工艺经水提醇沉、浓缩至相对密度为1.28 g/mL左右的浸膏,于65～75℃真空干燥(-0.07～-0.08 MPa),在温度22℃,相对湿度53%的层流洁净室中粉碎,过100目筛,密封保存,备用.

2.2 辅料种类筛选

由于垂盆草浸膏粉吸湿性极强、流动性差,因此需加入适宜辅料,以降低吸湿性而利于片剂成型.

2.2.1 稀释剂、崩解剂和黏合剂选择.

淀粉是一种常用辅料,在片剂成型工艺中既可做稀释剂,又可做崩解剂,并且还可以与其他辅料配合使用,使片剂外观光洁,崩解度、硬度符合相关技术指标要求.因此,选择淀粉为本制剂的主要辅料,起稀释和崩解作用.参考相关文献资料[4],并通过预试验发现,单纯以淀粉为辅料,所得颗粒可压性差,片剂硬度较低,黏合性较差,吸水膨胀幅度较大,不利于薄膜包衣工艺.通过预试验,当辅料中含20%以上糊精时,颗粒的可压性、黏合性得以明显提高,但是,随着糊精含量的增加,所制得的湿颗粒易吸潮,易黏结,颗粒干燥后较硬,颜色较深,不易过筛整粒,压出的片剂硬度较大,色泽不匀.对此,拟加入适量微粉硅胶以降低颗粒硬度、改善可压性.最终,本实验选择淀粉、糊精、微粉硅胶作为混合辅料进行制剂处方研究.

2.2.2 润湿剂选择.

由于浸膏粉吸湿性很强,需采用高浓度的乙醇制粒.取适量干浸膏粉,按干浸膏∶辅料=1∶1.8的比例加入淀粉混匀,用不同浓度乙醇制粒,结果见表1.

表1 润湿剂考察结果

由表1可见,采用浓度为95%乙醇制粒较为合适.

2.2.3 润滑剂选择.

硬脂酸镁与微粉硅胶为常用的润滑剂,其常规用量分别为0.3%～1.0%、0.5%～1.0%.为选择合适的种类和用量,取适量干浸膏粉,按比例加入淀粉,混匀,用浓度95%的乙醇制软材,过20目筛,在温度为45℃左右干燥6 h,使其含水量在4.0%～5.0%之间,20目筛整粒后,分成5等份,分别加入表2所示润滑剂,混匀,以固定漏斗法测量休止角,并在相同压力下压片,观察片剂外观,结果见表2.

表2 润滑剂考察结果

由表2可知,采用0.65%和1.0%硬脂酸镁为润滑剂较好,但是考虑到后续薄膜包衣对片剂表面光洁度的要求,故确定以1.0%硬脂酸镁为本制剂的润滑剂.

2.3 辅料用量筛选

在辅料种类确定的基础上,按干浸膏∶辅料为1∶1.8的比例混合、制粒、压片.以湿颗粒性状、干颗粒性状、粒度分布(20～60目)、休止角、片面光洁度、硬度、崩解度为指标综合评价,并用单因素法设计处方进行优选,结果见表3.

表3 不同辅料与浸膏粉的配伍处方

根据表3各处方组成及配比,取干浸膏粉、淀粉、糊精、微粉硅胶混合均匀,以浓度为95%的乙醇润湿制软材,经过摇摆制粒机压过20目筛网,在温度为45℃左右鼓风干燥6 h,使颗粒含水量达4.0%～5.0%,20目筛整粒,加入1.0%硬脂酸镁润滑剂,混匀、压片,结果见表4.

表4 不同处方评价结果

对表4中多项指标进行综合分析可知,第3、6号处方的各项指标均较佳,考虑到降低辅料成本,本研究确定糊精含量较小的第3号处方作为垂盆草片剂的优化处方.

2.4 颗粒吸湿平衡时间测定

按处方3的配方比例制备片剂颗粒,取颗粒8份于称量瓶中,每份样品约2 g,精密称重后置于含过饱氯化钠溶液的干燥器内(RH 75%),于25℃恒温干燥箱内保存,测定0、24、48、72、96、120、144、168 h的吸湿百分率.以测定时间为横坐标,颗粒吸湿率为纵坐标,得颗粒吸湿平衡曲线如图1所示.

由图1可见,本片剂制品颗粒120 h后基本不再吸湿,吸湿百分率为10.20%.

图1 片剂颗粒吸湿平衡曲线

2.5 颗粒临界相对湿度测定

取片剂颗粒6份,每份约2 g,恒重后置于8种不同盐的过饱和溶液干燥器中,于温度25℃放置120 h,测定吸湿百分率,以相对湿度为横坐标,吸湿量为纵坐标作图,结果如表5、图2所示.

表5 吸湿平衡量试验结果表

图2 吸湿曲线

临界相对湿度反映了药物的吸湿情况,同时也可以根据它确定生产时的环境湿度.由图2可知,按最佳工艺制备的片剂颗粒的临界相对湿度大约为66%.

3 讨 论

中药提取物大多有引湿性,而引湿性强的浸膏粉在辅料选择不当制成颗粒后,会吸湿变软,严重影响压片以及产品的质量和贮存期.本研究采用的垂盆草浸膏粉,具有很强的吸湿性和黏性,故在成型工艺研究中,考虑选择不易吸湿的辅料,以减小制剂的总吸湿量,降低吸湿程度[5].由于浸膏粉用量较大,辅料的加入空间有限,在淀粉和糊精为混合辅料的基础上,增加表面积较大微粉硅胶作为填充分散剂,减少浸膏黏性的同时调节制剂的吸湿性.实验结果表明,采用淀粉、糊精和微粉硅胶(80∶15∶5)为混合辅料,浸膏粉与辅料(1∶1.8)混合制成的颗粒容易制粒,硬度适宜,流动性好,且不容易吸湿,片剂光洁度好.临界相对湿度实验表明,其临界相对湿度约为66%,大规模生产中可参考此值对车间的相对湿度进行控制.本研究以成型工艺参数并结合临界相对湿度作为中药全浸膏制剂的防潮成型工艺的评价指标,所筛选处方有效改善了浸膏粉的吸潮性,所得片剂各项指标均符合《药典》的相关技术指标要求.

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

[2]徐立群,徐晓燕,徐华庆.垂盆草冲剂治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效观察[J].浙江中西医结合杂志,2004(1):54-57.

[3]杨海燕.垂盆草冲剂治疗慢性乙肝200例临床观察[J].邯郸医学高等专科学校学报,2005(1):44-48.

[4]肖焕,李滨萍,区炳雄.养血当归片防潮成型工艺研究[J].中国医药指南,2012,10(6):12-14.

[5]赵立杰,冯怡,徐德生,等.工艺与处方因素对中药制剂原料防潮性能的影响[J].中国中药杂志,2009,34(1):35-38.