中国儿童原发性高血压影响因素的Meta分析

许睿玮 严 恺 严卫丽

儿童高血压以原发性为主，表现为轻、中度血压升高，没有明显的临床症状。流行病学研究显示，儿童原发性高血压的患病率美国为3%～5%[1～3]，中国为1.26%～9.3%[4,5]。随着儿童高血压患病率的逐渐上升，世界各国学者对儿童高血压的病因学研究逐渐深入，取得一定进展。然而受研究人群、研究区域、研究设计及样本量等诸多因素的影响，各个研究所筛选的与儿童原发性高血压有关的影响因素不尽相同。中国儿童青少年人口巨大，社会、经济、文化因素和生活方式与西方国家有显著的不同。因此本研究检索2002年1月至2011年11月发表的中国儿童原发性高血压影响因素的病例对照研究，采用Meta分析方法定量综合，分析儿童原发性高血压的危险因素，以期为中国今后制定儿童原发性高血压预防和干预策略提供循证依据。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 ①研究对象为18 岁以下中国汉族儿童。②研究类型为病例对照研究或可分为病例组和对照组比较的现况研究。③对儿童原发性高血压的诊断及影响因素的定义基本相似：高血压的诊断标准参考美国高血压教育项目(NHBPEP)儿童和青少年高血压工作组2004年8月发表的《儿童青少年高血压诊断、评估和治疗》第4次报告[6]：即以 Krotokoff 第Ⅰ音为收缩压(SBP)，第Ⅴ音为舒张压(DBP)，3 次或以上测得的平均SBP和(或)DBP≥同年龄、性别和身高儿童血压的P95为高血压；以中国肥胖问题工作组(WGOC)推荐的标准判定BMI分级，BMI≥P85且45 min。④原始资料完整，可提供OR值及其95%CI，或可以转化OR值及其95%CI以及Logistic回归系数β的估计值和标准误。⑤原始数据重复发表，仅纳入最近发表文献。⑥纳入文献语种限制为中文或英文。

1.2 文献检索方法 采用主题词与关键词相结合的方法，以“Hypertension”、“Children”、“Association factors”为检索词检索PubMed 、OVID和ISI Web of Knowledge数据库；以“高血压”、 “儿童”、“影响因素”、“危险因素”为检索词检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和维普数据库。检索过程辅以参考文献追溯法。考虑到近10年来中国儿童生活方式、经济、行为和文化等环境因素较10年前变化较大，将检索时间限定为2002年1月至2011年12月。

1.3 资料提取 由许睿玮和严恺采用预先设计的资料提取表独立提取资料，交叉核对结果。提取内容包括：①纳入文献基本信息：第一作者、发表时间、研究对象年龄分布、总样本量、儿童原发性高血压的患病率、高血压组患病人数、对照组人数和调查区域；②影响因素：儿童原发性高血压各影响因素的名称、OR及其95%CI，或β及其95%CI以及精确P值。

1.4 文献质量评价 许睿玮和严恺独立进行文献质量评价，有分歧时讨论决定。参考Wells等[7]提供的针对非随机对照研究的文献评价工具Newcastle-Ottawa Scale (NOS)对纳入文献进行以下3个方面的质量评价：①病例组与对照组选择方法：包括病例的定义和诊断是否恰当、病例的代表性如何和对照的选择、对照的定义。其中病例的定义和诊断以正确、独立和有效为益；病例的代表性以连续病例，或有很好代表性的病例为益；对照的选择以社区对照为益；对照的定义以没有需要研究的疾病史为益。②病例组与对照组的可比性：以根据最重要的因素来选择和分析对照，或根据其他重要因素(例如第二重要因素)来选择和分析对照为益。③接触暴露评估方法：包括暴露的调查和评估方法；病例和对照的调查方法是否相同；无应答率情况。其中暴露的调查和评估方法以有可靠的记录(例如外科记录)或盲法为益，病例和对照的调查方法以相同为益，无应答率情况以两组相同为益。以上NOS评价标准共计8项内容，满分为10分，8分以上为高质量文献，7分为较高质量文献，6分为中等质量文献，5分以下为低质量文献。

1.5 统计学方法 应用Stata 11.0软件进行统计分析。①首先对所有符合纳入标准的研究进行数据转换[8]，建立数据库。若文献仅报告β及其95%CI或OR值及其95%CI，则效应量(effect size，ES)=lnOR=β，效应量的标准误(SE)=( ln区间上限-ln区间下限)/3.92；若文献仅有OR或β和精确的P值，则先查出标准正态分布曲线下P值所对应的正态离差Zp，SE=(lnOR)/Zp=β/Zp。②进行异质性检验，计算Q与I2。若Q相应的P≥0.05，则表示研究结果间无统计学异质性；若P<0.05则表示研究结果间有统计学异质性。I2=0时表示无异质性，若I2≥50%则表示研究结果间存在明显的统计学异质性[9]。综合考虑Q检验结果与I2，判断研究结果的异质性，若研究结果间无统计学异质性则采用PetoMante1-Haenszel(M-H法)固定效应模型进行数据合并，反之则采用Dersimonian-Laird(D-L法)随机效应模型进行数据合并。③计算合并的OR值及其95%CI，绘制森林图。④应用Egger′s检验和非参数剪补法定量分析发表偏倚。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到相关文献439 篇，根据纳入和排除标准，通过阅读文题和摘要后有119 篇文献经过初筛，进一步阅读全文后，纳入41 篇文献，排除数据无法利用的文献后，最终纳入文献7 篇[10～16](图1)，儿童原发性高血压2 385 例，对照32 093 例。纳入文献研究地点分别来自中国香港、北京、江苏、山东、广东和贵州。纳入文献的基本情况见表1。

图1 文献检索流程图

Fig 1 Identification process for eligible studies

表1 纳入7篇文献的基本情况

Notes GA: gestational age; BW: birth weight; T：treatment；C：control

2.2 纳入文献质量评价 采用NOS质量评价标准对纳入的7 篇文献进行质量评价，经评价高质量文献1篇，较高质量文献4篇，中等质量文献2篇。具体评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果 对纳入文献的研究结果进行异质性检验，结果显示影响因素性别、年龄、BMI分级、高血压家族史经Q检验P<0.05且I2>50%，提示这4个因素在各研究间均存在明显异质性，采用随机效应模型进行OR值合并。影响因素体育活动频率文献间具同质性，采用固定效应模型进行OR值合并。Meta分析结果显示，性别(男性)、BMI分级、体育活动频率与中国儿童原发性高血压的发生具有统计学关联(图2～4)。体育活动频率的合并OR=0.59(95%CI：0.484～0.726)，提示为儿童原发性高血压的保护因素。年龄和家族史的合并OR值无统计学意义(图5，6)。

表2 纳入7篇文献的质量评价结果

Notes 1) These criteria could be modified to indicate specific control for a second important factor

2.4 发表偏倚分析 使用Egger′s线性回归法对各影响因素的发表偏倚进行定量检测，其中性别和体育活动频率经Egger′s检验P<0.05，提示存在发表偏倚, 因此采用非参数剪补法估计缺失研究的具体数目，评估发表偏倚对结果的影响程度。经分析，性别因素经3次迭代、添补2个研究后可消除发表偏倚的影响，达到漏斗图的对称性(图7，图中方块所示即为添补的研究)。剪补前后的结果差异较大，合并OR及其95%CI分别为1.495 (1.057～2.115)和1.170(0.850～1.610)，提示发表偏倚对研究结果的稳定性影响较大。影响因素体育活动频率经剪补分析后无缺失研究需要添补，提示研究结果稳定，可忽略发表偏倚对结果的影响。其他影响因素经Egger′s检验P均>0.05，认为不存在发表偏倚。

图2 性别与儿童原发性高血压关联性分析的森林图

Fig 2 Forest plots of OR with 95%CI of gender associated with hypertension among children

图3 BMI与儿童原发性高血压关联性分析的森林图

Fig 3 Forest plots of OR with 95%CI of BMI associated with hypertension among children

图4 体育活动频率与儿童原发性高血压关联性分析的森林图

Fig 4 Forest plots of OR with 95%CI of physical activities associated with hypertension among children

图5 年龄与儿童原发性高血压关联性分析的森林图

Fig 5 Forest plots of OR with 95%CI of age associated with hypertension among children

图6 家族史与儿童原发性高血压关联性分析的森林图

Fig 6 Forest plots of OR with 95%CI of family history associated with hypertension among children

图7 影响因素性别经剪补后所得的漏斗图

Fig 7 Funnel plot for gender after performed trim and fill method

3 讨论

NOS是针对非随机对照研究质量评价的工具，本Meta分析应用NOS质量评价标准对所纳入的7 篇文献进行质量评价，评价结果高质量研究1篇[11]，质量较高研究4篇[10,14～16]，质量中等研究2篇[12,13]。7 篇文献病例与对照的可比性均较好；对病例的定义和诊断均正确有效，即3次或以上测得的平均SBP和(或)DBP≥同年龄、性别和身高儿童血压的P95诊断为高血压，且病例具有良好的代表性；7 篇文献对照来源同质，均来自社区；对暴露的调查和评估均采取盲法；病例和对照的调查方法相同。在对照的定义和应答率方面，7 篇文献差异明显，文献[10,11,14]详细描述了对照的定义，即对照组儿童均无高血压病史，且3次或以上测得的平均SBP和(或)DBP≤同年龄、性别和身高儿童血压的P90，其余文献均未描述。文献[11,15,16]报道了研究的应答率，描述了研究过程中的退出、失访人数，且病例组与对照组的应答率相同，其余文献则均未提及。本研究的总体证据强度较好。

值得注意的是，异质性检验结果显示，进入本Meta分析的影响因素除体育活动频率外，其余各因素所纳入的文献之间均存在较大的统计学异质性。7篇文献在对照的定义和应答率方面差异明显,考虑与异质性有关。

目前国内外对高血压影响因素的研究较多，但是大多数研究结果不尽相同。其中研究较多的影响因素有年龄、性别、身高、腰围、BMI、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、遗传因素、胎儿宫内生长发育状况、母亲妊娠期影响、饮食和行为因素等。本Meta分析结果显示，性别和BMI分级是中国儿童原发性高血压的危险因素，其中BMI分级与儿童高血压的相关性最强，BMI每上升一级可使中国儿童患高血压的风险增加1.87倍，而男童则比女童患高血压的风险高1.50倍。

既往资料表明，超重和肥胖存在于各种族、性别和年龄的人群中。全球儿童超重和肥胖的患病率从1990年的4.2%升至2010年的6.7%，并且这种趋势有可能继续发展，预计至2020年，儿童超重和肥胖的患病率将达9.1%[17]。最近印度一项25 000名5～16岁学龄儿童的研究数据显示，与正常体重儿童相比，超重和肥胖儿童的高血压前期和高血压的患病率显著增高，在正常体重儿童、超重儿童和肥胖儿童高血压的患病率分别为10.1%、17.3%和18.3%，相应的收缩期高血压患病率分别为5.4%，12.3%和14.7%，舒张期高血压患病率分别为6.5%，8.9%和8.9%[18]。目前肥胖相关高血压的发病机制尚未明确，可能的机制包括交感神经系统活动增强、钠潴留、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和血管功能的改变等。本Meta分析论证了超重和肥胖能够增加儿童罹患高血压的危险性。

性别与儿童原发性高血压的相关性较超重和肥胖弱，其OR值为1.50(95%CI:1.057～2.115)。对于性别是否是高血压的危险因素目前报道不一致，有研究表明成年人中男性比女性早期平均SBP高，而在60岁以上人群中女性则高于男性[19]。本Meta分析仅3 篇文献报道了性别与儿童原发性高血压之间的关联性，Meta分析结果表明男童患高血压的风险比女童高1.50倍，但经Egger′s检验发现存在一定的发表偏倚，在进行剪补分析后提示发表偏倚的存在可影响研究结果的稳定性，因此对于男性是否可以作为中国儿童原发性高血压的危险因素，还需要今后进行大样本的Meta分析对本研究结果验证。

目前研究普遍认同成年人每周进行2次及以上的体育运动能有效降低血压，但是体育运动是否能降低儿童血压目前尚存在争议。美国一项对1 293名青少年展开的10年队列研究显示，每周1次或少于1次体育运动使SBP平均上升0.18～0.40 mmHg[20]。中国香港学者Leung等[10]研究发现体育运动频率每周≥2 次可使儿童患高血压的风险降低28%。但一项包括12个RCT研究(n=1 226)的Meta分析则显示，体育运动并不能有效降低儿童血压[21]。本Meta分析验证了体育运动频率是中国儿童原发性高血压的保护因素，体育运动频率每周≥2 次，每次超过45 min可使中国儿童患高血压的风险降低59.3%，但考虑到结果具有异质性且纳入文献数量较少，结论尚需谨慎看待。

儿童原发性高血压病因复杂，影响因素较多，国内外研究有报告腰臀比、出生体重、总热量摄入、精神心理状况、睡眠时间、胰岛素抵抗和血脂水平等也是儿童高血压的影响因素，但仅个别文献提及，由于文献数目较少、研究方法不一致导致无法进一步进行合并分析。

综上所述，本Meta分析进一步明确了影响中国儿童原发性高血压的主要危险因素是肥胖、超重和性别；而体育运动频率作为保护因素能有效降低儿童患高血压的风险。本Meta分析通过严格的纳入和排除标准筛选文献并进行质量评价，统一儿童高血压的诊断标准以及暴露因素的定义和测量，研究对象均为中国汉族儿童，排除了种族差异对研究的影响，提高了结果的真实性与可靠性。

本Meta分析的局限性：①纳入的7 篇文献在研究设计上并非严格的病例对照研究，均为可分为病例组和对照组比较的现况研究，增加了研究间的方法学异质性；②纳入分析的研究对象年龄跨度较大(6～18岁)，未考虑混杂因素年龄对研究结果的影响；③收集的资料均为发表的文献，缺少灰色文献的证据，可能会造成潜在的发表偏倚；④在文献筛选过程中发现多篇文献对儿童高血压诊断和相关影响因素的界定及测量描述不清，报道结果数据不规范，数据不完整，无法进入Meta分析，使得本研究的样本量受到一定限制。

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