低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌的临床观察

刘 永 徐建忠 徐 珍

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，每年全球有近99万的新发病例和近74万的死亡病例，发展中国家占其中的70%以上［1］。随着人口老龄化，胃癌的发病情况也发生变化，65岁以上的高龄胃癌患者逐渐增多。高龄胃癌患者多数起病隐匿，确诊时多为晚期，失去手术机会，化疗成为主要的治疗手段。但高龄患者由于年老体弱，重要脏器功能衰退，且合并多种基础疾病，一般状况不佳，很多不能耐受全身静脉化疗，而口服药物化疗则容易被大多数患者所接受。替吉奥胶囊(S－1)是新一代口服氟尿嘧啶(5－Fu)类药物，用药方便且毒性较低。我们从2010年8月至2012年8月应用低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌36例，现报道如下。

1.材料与方法

1.1 材料 治疗组共36例，男性24例，女性12例;年龄(65～85)岁，中位年龄71岁;所有患者均经胃镜或术后病理证实，中、低分化腺癌21例，黏液腺癌7例，印戒细胞癌5例，管状腺癌2例，肝样腺癌1例;TNM分期(UICC)均为Ⅳ期，其中腹腔淋巴结转移17例，肝转移11例，肺转移3例，锁骨上淋巴结转移3例，盆腔转移2例;至少有1个可测量病灶;Karnofsky评分(KPS)60～70分;预计生存期≥3个月;以前未接受过化疗;重要脏器功能基本正常;无严重并发症如消化道出血、梗阻、穿孔、阻塞性黄疸等。另取32例不愿接受化疗的高龄晚期胃癌患者(KPS评分60～70分)作为对照组。两组患者的年龄、性别、临床病理学特征等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组给予低剂量替吉奥胶囊(商品名维康达，山东新时代药业有限公司)口服化疗，40mg/次，每日2次，于早晚餐后各服1次，连服14天，之后停药7天，此为1个周期，3个周期后评价疗效。每个周期前后监测血常规、肝肾功能、心电图等。对于一般状况不佳，临床症状较明显的患者联合最佳支持治疗。对照组给予最佳支持治疗。两组中的最佳支持治疗均不使用抗肿瘤中药制剂。

1.3 评价标准

1.3.1 疗效评价 以CT、MRI等判断病灶大小，按照实体瘤疗效评价RECIST1.1标准［2］，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算客观有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR);对CR、PR和SD的病例，4周后再进行疗效确认。

1.3.2 不良反应 按照WHO抗肿瘤药物毒副反应的分度标准观察和评价治疗组的不良反应，分为0～Ⅳ度。

1.3.3 一般状况变化 对治疗前后的Karnofsky评分进行比较，以治疗后KPS评分≥治疗前评分为一般状况改善或获益。

1.4 统计学方法 使用SPSS13.0统计学软件，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有显著性。

2.结果

2.1 临床疗效 治疗组36例均完成3个周期化疗，且可评价客观疗效，其中完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)9例，稳定(SD)16例，进展(PD)17例。治疗组和对照组的客观有效率(RR)分别为22.2%和3.1%，疾病控制率(DCR)分别为58.3%和32.3%，两组差异均有显著性(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗组与对照组的临床疗效比较［例(%)］

2.2 不良反应 治疗组36例中血液学毒性较常见，主要表现为粒细胞减少，多为Ⅰ～Ⅱ度，仅有1例发生Ⅲ度粒细胞减少，但及时予粒细胞集落刺激因子支持后恢复。消化道反应也较常见，主要有食欲下降、轻度恶心等，少数患者出现腹泻和口腔黏膜炎，但症状较轻且可耐受。另外，治疗组中部分患者出现疲乏。其他不良反应有色素沉着、肝功能损害、周围神经毒性等，多为Ⅰ度。无治疗相关性死亡患者。见表2。

表2 治疗组的不良反应

2.3 一般状况变化 治疗组36例患者中，9例KPS评分上升，13例KPS评分无变化，14例KPS评分下降;对照组32例中，2例KPS评分上升，9例KPS评分无变化，21例KPS评分下降，治疗组一般状况改善或获益率高于对照组，且有统计学差异(P＜0.05)。见表3。

表3 治疗组与对照组的一般状况变化比较［例(%)］

3.讨论

对失去手术根治机会或复发转移的晚期胃癌患者，目前公认应采取以化疗为主的综合治疗。研究表明，与最佳支持治疗相比，全身化疗能够改善晚期胃癌患者的症状并延长生存期［3］。近年来，在5－Fu、顺铂的基础上，多种新药如紫杉类、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等开始用于晚期胃癌［4～7］，但迄今为止，晚期胃癌在全世界范围内仍无统一的标准化疗方案。而许多高龄晚期胃癌患者一般状况不佳，且合并多种基础疾病，对化疗的耐受性较差，因此如何选择疗效好、毒副反应小的化疗方案成为临床研究的热点之一。

替吉奥是第4代5－Fu衍生物类口服抗癌剂，由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)及奥替拉西钾(OXO)组成，三者构成的摩尔比为1∶0.4∶1。其中替加氟为主体，具有良好的口服生物利用度，能在活体内转化为5－Fu;加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，从而增强抗肿瘤作用;加入奥替拉西钾保护胃肠道黏膜，以减少消化道反应［8］。与5－Fu相比，替吉奥具有以下一些优势:①在体内能维持较高的血药浓度，并提高抗肿瘤活性;②药物毒性显著减少;③口服给药更加方便。国外学者Koizumi等［9］和 Boku等［10］报道替吉奥单药治疗晚期胃癌的有效率分别为31%和28%，主要不良反应为血液学毒性和消化道反应，其中Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性的发生率分别为11%和13%。而Lim等［11］用替吉奥一线治疗老年晚期胃癌的有效率和疾病控制率分别为21.7%和56.5%，Ⅲ～Ⅳ度不良反应较少。

在本研究中，入组的均为一般状况不佳的高龄晚期胃癌患者，因此我们对治疗组给予了低剂量替吉奥口服(40mg/次，每日2次，连服14天)，结果发现替吉奥治疗组的客观有效率为22.2%，疾病控制率为58.3%，高于对照组的3.1%和31.3%(P＜0.05)，治疗组一般状况改善或获益率高于对照组(61.1%VS 34.3%，P＜0.05)，与Lim等的研究结果较一致。这说明与最佳支持治疗相比，低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌有较好的近期疗效，并且使患者的生活质量得到了提高。

在我们的研究中，不良反应主要表现为血液学毒性、消化道反应和疲乏等，但多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度粒细胞减少和呕吐反应仅各有1例，无Ⅳ度不良反应，也无治疗相关性死亡发生。因此我们认为，低剂量替吉奥治疗高龄晚期胃癌的不良反应较轻，毒副反应小，患者的耐受性较好。

本研究中替吉奥治疗组的有效率略低于Koizumi等和Boku等的报道，我们分析可能是因为口服替吉奥的剂量与之相比要小。但正是因为执行了低剂量，Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率大大减少，治疗的安全性得到了提高。

综上所述，本研究表明，低剂量替吉奥治疗晚期胃癌疗效较好，不良反应较轻，特别适合年老体弱、一般状况不佳、不能耐受全身静脉化疗的患者，有望成为高龄晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。

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4 Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group ［J］.J Clin Oncol，2006，24(31):4991－4997.

5 Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］.N Engl J Med，2008，358(1):36－46.

6 Dank M，Zaluski J，Barone C，et al.Randomized phaseⅢ study comparing irinotecan combined with 5－fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5－fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction［J］.Ann Oncol，2008，19(8):1450 －1457.

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8 Shirasaka T.Development history and concept of an oral anticancer agent S－1(TS－1):its clinical usefulness and future vistas［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39(1):2－15.

9 Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S－1 plus cisplatin versus S－1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phaseⅢ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215－221.

10 Boku N，Yamamoto S，Fukuda H，et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S－1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1063－1069.

11 Lim JH，Lee MH，Kim HG，et al.Three-weekly s－1 monotherapy as first-line treatment in elderly patients with recurrent or metastatic gastric cancer［J］.Gut Liver，2010，4(4):503 －507.