重组人生长激素治疗特发性矮小12个月疗效评估

武华红 李 辉 孙淑英

自20世纪80年代基因重组人生长激素(rhGH)问世以来，已成为治疗身材矮小的主要手段。特发性矮小(ISS)作为身材矮小患者中所占比例最大的一组人群，是否需要给予rhGH治疗也成为争议的焦点[1]。2003年，美国FDA批准ISS为rhGH治疗的适应证。但ISS患儿病因未明，其本身可能包含了很多种未知的疾病，而且自身GH并不缺乏，故rhGH治疗效果不如GH缺乏患儿明显，且个体疗效差异较大。近年来，应用rhGH治疗的ISS患儿逐渐增多，国内外相关研究对ISS患儿的治疗进行了影响因素分析，并建立了疗效的预测模型[2,3]，以此作为指导临床用药和优化治疗效价比的方法，但其临床应用并不多见，对于不同人群的适用性和有效性还需进一步论证。本研究回顾性分析了ISS患儿治疗过程中生长指标的变化，探讨ISS患儿疗效及影响因素，为寻求优化治疗方案提供参考依据。

1 方法

1.1 病例纳入标准 本研究数据资料来源于首都儿科研究所(我院)专家门诊部病例库的现存病历,满足以下条件的病例被纳入：①2003年2月至2011年7月在我院生长发育门诊确诊为ISS的患儿；② 遵循医嘱规律用药、用药时间在1年以上且在治疗后定期随访的患儿。

1.2 ISS诊断标准 ①身高在同性别、同年龄、同种族正常人群的2个标准差分值(SDS)以下；②出生时身长和体重正常，而且身材匀称；③生长速率稍慢或正常，一般每年生长速率<5 cm，骨龄正常或延迟；④两种药物的GH兴奋试验(可乐宁，左旋多巴，精氨酸或胰岛素低血糖试验)中至少有一项GH峰值≥10 μg·L-1；⑤染色体检查正常，排除其他内分泌疾病和慢性疾病[4]。

1.3 设组 ISS患儿就诊时依据家长意愿给予或不给予rhGH治疗，将入组病例分为rhGH组(予rhGH治疗)和对照组(未予rhGH治疗)。同时依据年龄分为青春期前(男≤10岁，女≤9岁)、青春早中期(男～13岁、女～12岁)和青春后期(男>13岁、女>12岁)。

1.4 随访 rhGH组患儿在治疗后1、3、6、9和12个月随访。纳入本文分析的随访项目包括：rhGH用量、身高、体重、骨龄(BA)、身高年龄(HA)和胰岛素样生长因子(IGF-1)等。

1.5 分析指标 身高采用2009年颁布的中国儿童体格发育新标准进行标化[5]，以HtSDS表示，计算采用国际公认的LMS方法[6]，公式:

其中X为实测值，M为中位数，S为变异系数，L为将资料转换成对称分布所需的度量偏度的Box-Cox转换幂。

本研究分析的指标有以下几项：①治疗后不同时点HtSDS；②治疗后不同时点生长速度(GV)；③治疗后不同时点与基线时点HtSDS的变化(ΔHtSDS)、身高的变化(ΔHt)、BA的变化(ΔBA)和HA的变化(ΔHA)。

2 结果

2.1 一般情况 符合纳入标准的ISS患儿68例进入分析，男38例，女30例。rhGH组35例，平均rhGH用量为(0.15±0.03)U·kg-1·d-1，青春期前14例、青春早中期15例、青春后期6例；对照组33例。一般情况如表1所示。

表1 rhGH组和对照组的基线资料

Notes 1)P<0.05; BW:birth weight; BL:birth length; CA-BA: chronological age-bone age; MPH:midparent height; Ht: height; Wt: weight; SDS: standard deviation score; GH peak was the peak value in the GH stimulation test; IGF-1: insulin-like growth factor; MPH: (father height+mother height+/-13 cm)/2; Diff MPH SDS: HtSDS-MPHSDS

rhGH组平均年龄为9.8岁，平均BA为8.9岁，与对照组差异均有统计学意义(P<0.05)，余基线资料(出生体重、遗传身高、父母身高中值、身高和体重的SDS、GH峰值和IGF-1水平)两组差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 身高水平的变化 rhGH组治疗后12个月随访到33/35例，对照组随访到26/33例。rhGH组治疗前、治疗后12个月HtSDS分别为(-2.87±0.87)和(-2.19±0.97)，呈增长趋势(P<0.05)；对照组分别为(-2.87±0.48)和(-2.80±0.45)，未见升高趋势(P>0.05)。

进一步分析rhGH组治疗后不同时段的疗效(表2)，结果显示，治疗后0～3个月的ΔHtSDS水平均高于～6、～9和～12个月，但差异无统计学意义。按每6个月进行分析，治疗后0～6个月ΔHt和ΔHtSDS水平均显著高于～12个月。

Ther-apyinter-valΔHt/cmΔHtSDSGV/cm·year-1Every3months(n=32)0-32.61±0.760.22±0.1310.78±2.70-62.60±0.620.20±0.1010.52±2.44-92.10±0.660.12±0.148.31±2.78-122.14±0.620.14±0.158.50±2.29P>0.05>0.05>0.05Every6months(n=32)0-65.24±1.230.43±0.2010.48±2.17-124.24±1.090.27±0.248.48±2.39P<0.01<0.01<0.01

2.3 影响疗效的因素 分析rhGH组治疗12个月的疗效，结果显示疗效的个体差异较大，身高水平增长最大为1.51 SDS，最小为-0.23 SDS，平均为0.68 SDS；GV最大为14.55 cm·year-1，最小为6.46 cm·year-1，平均为9.54 cm·year-1。

相关性分析仅发现治疗后12个月ΔHtSDS与治疗开始时的年龄呈负相关(r=-0.428，P=0.01)，与治疗后0～3个月的ΔHtSDS呈正相关(r=0.715，P=0.00)。治疗后12个月GV水平与患儿治疗前的GH峰值(r=-0.367，P=0.04)和治疗后3个月的GV(r=-0.692，P=0.00)呈负相关。

进一步按不同年龄进行分析，结果显示，治疗后12个月青春期前、青春早中期和青春后期ΔHtSDS分别为(0.89±0.35)、(0.58±0.30)和(0.46±0.44)，差异总体上有统计学意义(P=0.016)，其中青春期前显著高于青春早中期和青春后期(P<0.05),青春早中期与青春后期差异无统计学意义。青春期前、青春早中期和青春后期GV分别为(9.65±1.76)、(9.92±1.98)和(8.24±1.26)cm·year-1，差异无统计学意义(P=0.240)。

2.4 BA和HA的变化 rhGH组治疗后12个月ΔBA为(1.22±0.60)岁，对照组为(1.17±0.89)岁，两组差异无统计学意义(P=0.88)。rhGH组ΔHA为(1.55±0.37)岁，对照组为(0.87±0.18)岁，两组差异有统计学意义(P=0.00)。

2.5 治疗过程中IGF-1的变化 rhGH组治疗期间IGF-1变化如图1所示，IGF-1治疗后1个月升高较明显，之后升高趋势减缓。未发现治疗后不同时点IGF-1水平与身高增长有显著相关性。

图1 rhGH组治疗12个月IGF-1变化趋势

Fig 1 The first year changes of IGF-1 in rhGH group

3 讨论

本研究rhGH组平均年龄和BA分别为9.75岁和8.93岁，均显著高于对照组，余基线资料差异无统计学意义，可能提示患儿年龄和BA是影响是否选择GH治疗的因素。

本研究结果显示，rhGH组身高水平处于升高趋势，治疗不同时点的疗效不同。从每3个月的疗效来看，0～3个月的ΔHtSDS和GV高于～6、～9和～12个月，但差异无统计学意义，考虑可能与本研究样本量较少有关；治疗0～6个月疗效优于～12个月，考虑可能因为治疗初期经历了一个快速追赶生长期后，进入了一个相对稳定的生长阶段[7]，但也有学者认为与治疗过程中出现了GH抵抗有关[8]。另有多项研究也证实了GH用于ISS患儿可提升其身高水平[9～11]，但考虑到ISS病因不明确，有可能包含了很多未知的疾病，因此疗效的个体差异较大，疗效也不如GH缺乏患儿明显。有研究报道，ISS患儿治疗1年后身高增长3.65～12.0 cm，ΔHtSDS为0～0.7；随访至最终身高者，患儿身高平均增长1.3 SDS，实际增长值约8.0 cm[3,12,13]。本研究rhGH组治疗12个月身高平均增长9.54 cm和0.68 SDS，与国内外同类研究相符。与我院生长发育门诊确诊为GH缺乏患儿疗效[14]的比较显示，rhGH治疗第1年身高增长10.56 cm和0.93 SDS，身高增长较ISS患儿明显。

考虑到ISS不同个体疗效差异较大，治疗开始时的年龄是影响疗效的关键因素之一，前期的治疗反应可作为长期治疗效果的一个预测因素。本研究中疗效与治疗开始时的年龄及患儿体内的基础GH分泌峰值有关。治疗开始时间越早效果越好，但rhGH在小年龄患儿的耐受性较差，推荐rhGH治疗的最佳年龄为5岁至青春期[15]。Moore等[16]对ISS患儿的研究也发现，唯一具有临床显著性的预测因素是治疗开始时的年龄，但GH峰值无法预测治疗反应，这可能与GH刺激试验的重复性较差有关。Ranke等[2]和Albertsson-Wikland等[13]对ISS患儿应用rhGH治疗的效果分析显示，除疗效与治疗开始时的年龄以及GH分泌峰值有关外，还与GH用量存在剂量依赖性。本研究因样本量不足，未能建立预测模型，也未发现疗效与GH剂量间的相关性，可能与患儿用药剂量相对固定有关。另有研究发现24 h GH分泌高峰与瘦素对治疗反应有预测作用；ISS患儿的GH受体多态性对治疗反应也有影响[17～19]，但这些指标在临床实践由于测量方法较复杂，应用还较少。同时，本研究发现治疗前3个月的疗效与治疗12个月的效果显著相关，提示在今后的治疗中可用短期的治疗来预判患儿对rhGH的反应，为进一步治疗方案的制定或调整提供参考。

本研究显示，rhGH治疗不会使ISS患儿BA出现明显加速。以HA作为患儿身高水平的指标，可见rhGH治疗1年后，ΔHA大于ΔBA；rhGH组与对照组相比，HA明显提高，但BA增长并无显著差异；与相关文献报道结果较为一致[20,21]，提示rhGH治疗不会引起ISS患儿BA的过快进展，损害生长潜力。

治疗过程中，定期监测IGF-1水平对保障治疗的安全性和有效性均有一定意义。本研究中IGF-1在予rhGH治疗后呈升高趋势，治疗的第1个月升高最为明显，未发现IGF-1变化与身高增长水平之间的关系，考虑与样本量较小有关。Cutfield等[22]评估了IGF-1在rhGH疗效中的价值，显示治疗第1年的IGF-1水平变化与rhGH疗效的相关性更为明显，提示在rhGH治疗过程中监测IGF-1水平，不仅可判断对治疗的依从性，还可确保在长期的rhGH治疗中将IGF-1水平保持在正常范围内，有助于临床在患儿进入青春期后调整rhGH剂量，使其血清IGF-1水平达到正常，以使患儿保持正常生长或加快生长。另外，与GH缺乏患儿相比，ISS患儿对GH的敏感性较低，故在治疗过程中应动态监测IGF-1水平并基于IGF-1的水平调整GH剂量。

本研究的不足和局限性：①本研究为回顾性研究，且随访时间仅为12个月，rhGH治疗的远期疗效无法判定；②样本量较小，无法准确建立预测模型。

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