朱 微,余爱农
(湖北民族学院 化学与环境工程学院,湖北 恩施 445000)
Ⅱ型糖尿病也称为非胰岛素依赖型糖尿病,病因:胰岛素抵抗或者胰岛素分泌不足.治疗II型糖尿病的药物很多,主要有磺脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等[1].噻唑烷二酮类代表药物有曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮.
1990年Isabelle Issemann和Stephen Green首次发现过氧化酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR),该受体在促进脂肪细胞分化,增强胰岛素敏感性发挥着重要作用[2].1995年葛兰素公司发现噻唑烷二酮类衍生物能高选择性地激活过氧化酶体增殖激活受体γ(PPARγ),PPARγ是噻唑烷二酮分子的最直接作用靶点,其中BRL49653(罗格列酮)是一个活性很强PPARγ激动剂,该药物也于1999年在英国首次上市[3].
1999年Shibata在研究噻唑烷二酮的电子等排体时发现,动物模型实验发现JTT501(1)对Ⅱ型糖尿病有很好的疗效,竞争性结合实验表明该化合物有较强的PPARγ激动性[4-5].噻唑烷二酮还有另外三个电子等排体:2-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(2)、4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(3)、2, 4-二硫代噻唑烷二酮(4).
(1)(2) (3) (4)
2007年Liu Q等人首次报道了罗丹宁类化合物是一种新型的PPARγ激动剂[6].2010年Jiwon Choi等人在Liu Q的基础上合成了大量的罗丹宁类化合物,用细胞荧光素转录法来测试PPARγ激动性,部分化合物都显示出很强的PPARγ激动性[7].
目前相关4-硫代-2,4-噻唑烷二酮类化合物的合成研究报道很少,2007~2010年Metwally[8-10]报道了4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮类系列化合物合成研究.通过文献调研,未有人做4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮和罗格列酮骨架拼接的.
由此,本文设计了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮的合成路线(如图1):
图1 目标化合物的合成路线
MER-CURY-PLUS 400/600型核磁共振仪(TMS为内标,CDCl3为溶剂);Avatar 370型Fourier变换红外光谱仪(KBr压片);Agilent 5975i型质谱仪.
2-氯吡啶(西亚试剂,99%)、劳森试剂(阿拉丁,97%)、N-甲基单乙醇胺(西亚试剂,99%)、氢化钠(阿拉丁,60%)、对氟苯甲醛(西亚试剂,99%)、2, 4-噻唑烷二酮(西亚试剂,99%)、哌啶乙酸盐(梯希爱,99%).分析纯:甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、石油醚、无水硫酸镁.
1.2.1 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(I)的合成 按照文献[11]并做适当改进,取2-氯吡啶(1.130 g,10 mmol)与N-甲基单乙醇胺(3 mL)分别加入250 mL三颈烧瓶中,氮气保护,在140℃下反应15 h,冷却至室温.加入20 mL冰水,用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩.柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)得黄色油状液体2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇1.002 g.
1.2.2 4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(II)的合成 按照文献[11]并做适当改进,取2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(0.304 g,2 mmol),纯度60%的NaH(0.088 g,2.2 mmol),无水DMF50 mL加入到250 mL三颈烧瓶中,氮气保护在室温下搅拌30 min,30 min后缓慢加入对氟苯甲醛(0.25 mL),滴加完毕升温至80℃反应8 h.反应完毕后,减压回收DMF后的浓缩液倒入到20 mL的冰水中,用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩.柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)得白色固体0.3273 g.
1.2.3 4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(III)的合成 按照文献[12]并做适当改进,取2,4-噻唑烷二酮(0.234 g,2 mmol),劳森试剂(0.444 g,1.1 mmol),无水甲苯50 mL,加入到250 mL三颈烧瓶中,氮气保护在110℃下搅拌2 h,反应完毕后,减压回收甲苯后的浓缩液倒入到20 mL的冰水中,用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩.柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4).重结晶得红色固体0.1831 g.
1.2.4 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(IV)的合成 按照文献[11]并做适当改进,取4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(0.256 g,1 mmol),4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(0.133 g,1 mmol),哌啶乙酸盐(催化量),甲苯50 mL,加入到250 mL三颈烧瓶中,在130℃下搅拌反应8 h,反应完毕后有晶体析出,待溶剂冷却后过滤,用乙醚洗涤沉淀,重结晶得到红色晶体0.318 g.
化合物I~IV的结构经过MS、IR和1H-NMR所证实,红外光谱、质谱和核磁共振氢谱数据详见表1.
图2 化合物Ⅲ的质谱图
图3 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解过程
表1 化合物I~IV的产率、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱数据
2.2.1 波谱解析 化合物I、II的H在1HNMR图谱上均能定位,特征官能团在红外光谱里也能找到应的峰,在质谱图里能看到化合物I、II的主碎片.综合这三种表征,证实化合物I、II是2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇和4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛.
化合物III解析1HNMR谱和红外光谱的数据只能说明化合物可能是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮或者2-硫代-2,4-噻唑烷二酮,需借助质谱来继续解析.图2为化合物II的质谱图.图3为4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解过程推断,其中主要的碎片离子均在质谱上得到了证实.综合以上解析可以证实化合物III是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮.
化合物IV解析1HNMR谱δ值:8.080,8.171(吡啶环的一个氢和C=C上的氢没定位),由于裂缝不对都是单峰,不能定位.红外σ值:1 686.38 cm-1和1 601.72 cm-1有吸收,和光谱数据表[13]C=C(1636)有出入,图4是为化合物IV的质谱图.
图5是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解过程推断,其中主要的碎片离子均在质谱上得到了证实.综合以上解析证实化合物IV是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮.
2.2.2 合成路线讨论 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮合成:文献[12]中提及,使用THF、甲苯、二氧六环这三种不同的溶剂,用THF做溶剂在70℃下回流,反应没有发生.甲苯或者二氧六环作溶剂在110℃下反应,能较快速地反应.目标产物的稳定性不好,反应2 h后有少量的原料未反应,如果再延长时间转化率会有很小的提高,但是目标产物的变质会很大程度地降低收率,因此反应反应时间控制在2 h.
图4 化合物IV的的质谱图
图5 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解过程
本文通过取代反应、威廉森成醚反应、劳森反应和缩合反应,合成得到的5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮目前未见文献报道.中间体和目标化合物结构经IR, MS和1H-NMR确证.
[1] 刘振德,马保顺,吴仲闻,等.2-{4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苄基}-丙二酸二甲酯的合成[J].精细化工,2003,1:41-46.
[2] Isabelle I,Stephen G.Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators[J].Nature,1990,347:645-650.
[3] Lehmann J M, Moore L B, Smith T A,et al.An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma)[J].The Journal of Biological Chemistry,1995,270(22):12953-12956.
[4] Shibata T,Matsui K,Nagao K,et al.Pharmacological profiles of a novel oral antidiabetic agent, JTT-501, an isoxazolidinedione derivative[J]. European Journal of Pharmacology. 1999, 364(2-3):211-219.
[5] Shibata T, Takeuchi S,Yokota S,et al.Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma agonist, JTT-501, on diabetic complications in Zucker diabetic fatty rats[J].British Journal of Pharmacology,2000,130(3):495-504.
[6] Liu Q, Zhang Y Y,Lu H L,et al. Rhodanine derivatives as novel peroxisome proliferatoractivated receptor γ agonists[J].Acta Pharmacologica Sinca,2007,28(12):2033-2039.
[7] Choi J,Ko Y,Lee H S,et al.Identification of (b-carboxyethyl)-rhodanine derivatives exhibiting peroxisome proliferator- activated receptor g activity[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2010,45:193-202.
[8] Metwally N H.Synthesis of some new fused thiopyrano[2,3-d]thiazoles and their erivatives[J].Journal of Sulfur Chemistry,2007,28(3),275-284.
[9] Metwally N H.A Convenient Synthesis of Some New 5-Substituted-4-thioxo-thiazolidinones and fused thiopyrano[2,3-d]thiazole Derivatives[J].Phosphorus Sulfur and Silicon,2008,183:2073-2085.
[10] Metwally N H.Synthesis and antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives[J].Carbohydrate Research,2010,345:1135-1141.
[11] Santosh L.Gaonkar,Shimizu H. Microwave-assisted synthesis of the antihyperglycemic drug rosiglitazone[J].Tetrahedron,2010,66:3314-3317.
[12] Ozturk T,Ertas E,Mert O.Use of Lawesson's Reagent in Organic Syntheses[J].Chemical Reviews,2007,107:5210-5278.
[13] 荣国斌,朱士正.波普数据表-有机化合物的结构解析[M].上海:华东理工大学出版社,2002.