美洛西林及其酶抑制剂治疗泌尿系统感染的药物经济学研究*

金欢胜,李苌清,刘 峰,杨 楠,王 霆,张玉方△

(1.重庆市红十字会医院泌尿外科 400020；2.重庆市红十字会医院药剂科临床药学室 400020；3.湘北威尔曼制药股份有限公司，长沙 410329)

泌尿系统感染是临床常见的感染性疾病之一[1]，感染病原菌以革兰阴性菌为主，占90％以上，其中以大肠埃希菌最为常见[2]，治疗多以喹诺酮类和β-内酰胺类及其酶抑制剂抗菌药物为主。近年发现，大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率高达71％，对部分酶抑制剂如哌拉西林他唑巴坦还较为敏感[3]。美洛西林钠为半合成青霉素类抗菌药物，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性菌均有抑制作用，特别对肠杆菌属阴性杆菌具有极强的抗菌活性。其与酶抑制剂制成的复方制剂美洛西林钠舒巴坦钠抗菌活性更强，对多数产β-内酰胺酶细菌稳定。二者常用于呼吸及泌尿系统感染的治疗。本研究拟通过对两种药物治疗泌尿系统感染的效果、药物不良反应和费用等资料进行调查统计，利用药物经济学原理，用成本-效果分析评估其经济性和安全性，以期为临床合理使用抗菌药物提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院普外科2008年1月至2010年12月收治的泌尿系统感染患者128例，男71例，女57例；年龄18～65岁，中位39岁。将其随机分成两组，美洛西林钠组(A组)65例，其中男37例，女28例；美洛西林钠舒巴坦钠组(B组)63例，其中男34例，女29例。

1.2病例选择标准 所有入选患者根据1985年第二届全国肾脏病学术会议制定的尿路感染诊断标准，均以临床症状、体征、细菌学检查(尿病原体检查为阳性)确诊为泌尿系统感染，并须进行抗菌治疗。排除对β-内酰胺类药物过敏者；严重心功能不全，肝肾功能损害(ALT、AST、BUN、Cr中任一指标大于或等于正常高限2倍者)；有精神、神经疾患、晚期肿瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期妇女；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；必须联合应用其他抗菌药物的严重感染者。剔除试验期间加用或换用其他抗菌药物者和用药不足72 h或因故中断治疗，无法评价疗效者；因严重药物不良反应停药者不纳入疗效分析，但应纳入药物不良反应统计。

1.3用药方案 A组给予美洛西林钠2.0 g(力扬，粉针剂，2.0 克/瓶，35.08元/2.0 克，山东瑞阳制药有限公司)加入生理盐水100 mL，1 d 3次；B组给予美洛西林钠舒巴坦钠3.75 g(开林，粉针剂，1.25 克/瓶，38.30元/1.25克，山东瑞阳制药有限公司)加入生理盐水100 mL，1 d 2次；给药至症状消失后3 d，疗程不超过14 d。观察期间不用其他抗菌药物。

1.4观察指标 观察患者治疗前后的症状，如发热、尿频、尿急、尿痛及体温变化；治疗前后检查患者血常规、尿常规；治疗前后取患者中段尿做细菌培养。

1.5疗效及不良反应评价标准 根据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》的规定，(1)痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；(2)显效：病情明显好转，但上述4项检查有1项未完全恢复正常；(3)进步：用药后病情有所好转，但不够明显；(4)无效：用药72 h后病情无明显进步、恶化。痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。细菌学评定标准按病原菌清除、部分清除、未清除、替换和再感染5级评定。清除为治疗结束后第1天所取标本中无致病菌生长；未清除为治疗结束后原有致病菌仍然存在；替换为经治疗后原有致病菌消灭，又分离出1种新的致病菌，但无症状，无需治疗。不良反应评价标准：按与药物有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级评定临床反应及检验异常与受试药物之间的关系。前3者合计为不良反应，据此计算不良反应发生率。

1.6成本确定 药物经济学研究中，成本包括直接成本、间接成本、隐形成本，因直接非医疗成本、间接成本和隐性成本较难统计，本方案只以直接医疗成本计算[4]。鉴于两组病例资料无显著性差异，故本研究计算成本只包括抗菌药物费用及输液费用。即治疗每例患者的成本=(输液药品日成本+日输液费用)×输液天数。费用标准按本院2008年价格计算。

2 结 果

2.1一般资料比较 A组与B组入选病例的各参数，包括性别、年龄和体质量、依从性、治疗前病情轻重程度等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2临床疗效比较 治疗结束后，A组和B组临床痊愈率分别70.77％和90.47％，有效率分别为84.62％和98.41％，两组组间疗效比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组患者经治疗后的临床疗效比较

2.3细菌学疗效 两组病例共分离病原菌128株，均来源于泌尿道感染患者中段尿标本。依次为大肠埃希菌57株、克雷伯菌13株、铜绿假单胞菌5株、肠球菌12株、变形杆菌13株、枸橼酸杆菌3株、表皮葡萄球菌6株、其他细菌19株。A组的细菌清除率为81.54％，B组的细菌清除率为92.06％，经Fisher检验，2组疗效差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3安全性分析 进行药物安全性评价的病例共128例，A组和B组分别为65例和63例。A组发现1例皮疹，1例恶心，1例头晕，药物不良反应发生率为4.62％(3/65)；B组发现1例皮疹，1例AST或ALT轻度升高，1例腹泻，药物不良反应发生率为4.76％(3/63)。上述药物不良反应于停药后症状消失，化验异常于停药后1～2周恢复正常，未见严重药物不良反应。经统计分析，两组不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4成本-效果分析 本研究按照上述“1.6”中成本确定方法，以实际疗程和给药剂量计算治愈每例患者所需药品最小费用，以临床总有效率计算成本-效果比(C/E)。A组每获得1个治疗单位需花费14.42元，B组为14.36元，二者比较差异无统计学意义(P>0.05)。可见，B组比A组更具成本-效果优势,见表3。

表2 治疗前后细菌检查结果比较(n)

表3 2组治疗泌尿系统感染的成本-效果分析±s)

2.5敏感度分析 药物经济学研究中的许多参数通常较难准确地测量，研究所得的数据具有不确定和潜在的偏差，所以必须利用假设或估算数据对结果进行分析。敏感度分析的目的就是要了解与分析数据在一定限度内的改变并不影响分析的结果就可以认为目前的分析是可信的[5]。在深化医疗卫生体制改革进程中，药品降价成必然趋势，假设药价下调10％，其他费用不变，进行敏感度分析。结果表明，A组每获得1个治疗单位需花费13.32元，B组为12.96元，二者比较差异无统计学意义(P>0.05)。可见，敏感度分析结果对结论的影响不大。两组价格的敏感度分析结果详见表4。

表4 2组治疗泌尿系统感染的敏感度分析±s)

3 讨 论

美洛西林属青霉素类广谱抗菌药物，通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对肠杆菌属阴性杆菌具有极强的抗菌活性，主要适用于治疗革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统等感染；但对β-内酰胺酶不稳定，对产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌及产β-内酰胺酶的肠杆菌无作用[6]。舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗菌药物耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦是不可逆的、竞争性的β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争β-内酰胺酶的活性部位而发挥抑制作用[7]。β-内酰胺酶的活性中心是蛋白质多肽链中的丝氨酸，作为亲核试剂向β-内酰胺环中的羰基进攻，致使β-内酰胺环开环而失活。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗菌药物的破坏，与青霉素类和头孢菌素类抗菌药物具有明显的协同作用。

本研究通过回顾性分析本院泌尿系统感染病例的治疗，发现其致病菌构成主要为大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、变形杆菌等，与国内报道基本一致[8]。在患者临床一般情况平衡的条件下，美洛西林钠和美洛西林钠舒巴坦钠对泌尿系统感染的临床总有效率分别为84.62％和98.41％，前者的疗效明显低于后者。其原因与美洛西林对β-内酰胺酶不稳定有关。崔洪等[9]曾报道过，美洛西林钠与舒巴坦钠联合应用的抗菌作用显著高于美洛西林；临床试验用美洛西林钠舒巴坦钠治疗各种产酶菌感染的有效率为100％。本研究结果与国内报道一致[10]。其次，二者每单位疗效所花费的成本分别为14.42元和14.36元，差异无统计学意义(P>0.05)。因此从药物经济学角度分析，美洛西林钠舒巴坦钠值得在泌尿系统感染治疗中推广使用。

本研究中，美洛西林钠舒巴坦钠和美洛西林钠的不良反应发生率较低，未见心血管系统和中枢神经系统等药物不良反应，血常规、肾功能等检验指标未见与药物有关的异常改变，说明二者临床使用是比较安全的。但国内单用美洛西林钠已有过敏性休克、头晕、耳鸣、体温升高、皮疹、恶心呕吐、腹泻、老年男性外生殖器水肿等不良反应的报道[11]，所以应用美洛西林钠舒巴坦钠时，应密切注意是否有类似的不良反应发生。

综上所述，积极利用药物经济学评价手段，比较不同药物、治疗方案的效果-成本；并根据基层医院实际情况给出个体化给药方案，使药物的有效性、经济性、安全性达到最佳平衡。

[1]孔繁林,储从家,管新龙，等.某医院1999～2008年临床分离细菌种群分布与变迁[J].中国感染控制杂志,2010,9(3):196-199.

[2]苗旭欣.264例泌尿系感染的菌群分布及耐药性分析[J].中国医药指南,2011,9(3):80-81.

[3]于飞,季萍.新疆医科大学第一附院2009年泌尿道感染病原菌分布及耐药性分析[J].新疆医科大学学报,2010,33(10):1210-1212.

[4]王鉴，张均.药物经济学成本-效果分析[J].药学实践杂志,1995,13(4):193.

[5]胡善联.敏感度分析[J].卫生经济研究,2000,16(1):36-38.

[6]国家食品药品监督管理局药品评审中心,四川美康医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考[M].成都,四川科学技术出版社，2004:67.

[7]谢友红,钱元恕,刘宏，等.SHV型β-内酰胺酶抑制剂效应的研究[J].中国新药与临床杂志,2001,20(5):349-351.

[8]于飞,季萍.新疆医科大学第一附院2009年泌尿道感染病原菌分布及耐药性分析[J].新疆医科大学学报,2010,33(10):1210-1212.

[9]崔洪,侯芳,薛峰，等.美洛西林钠/舒巴坦钠和哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗急性细菌性感染临床评价[J].中国医院药学杂志,2005,25(1):63-64.

[10]王培兰,刘又宁.美洛西林与舒巴坦联合应用的抗菌作用研究[J].解放军医学杂志,2001,26(6):468-469.

[11]杨英,柯英,周璐，等.22例美洛西林注射液不良反应文献分析[J].中国药房,2007,18(17):1348-1349.