第12 例咽痛发热血肌酐升高

龚劭敏 潘文志 吴盛迪 朱 琳 徐少伟 金美玲 沈 波 姜林娣

1 病史摘要

14 岁，男性，因“咽痛、发热1 周，SCr 升高3 d”入复旦大学附属中山医院(我院)。入院前1 周，出现发热，伴咽痛、腰部酸痛、恶心和呕吐，至私人诊所予利巴韦林及头孢唑啉治疗3 d 后症状无好转，转至当地市医院就诊，查BP 160/70 mmHg，SCr 878 μmol·L－1;尿常规:蛋白(+);血常规:Hb 128.4 g·L－1，WBC 6.04 ×109·L－1，N 0.50。予抗感染、降压等治疗后咽痛有好转，SCr 未下降、仍有低热，至我院进一步诊治。病程中，患儿无咳嗽、咳痰、气促，无皮疹、关节疼痛和双下肢水肿等症状。

入院查体:BP 144/94 mmHg，神清、呼吸平稳，全身皮肤和巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，口唇不绀，口咽部和舌充血，并可见糜烂及脓性分泌物，扁桃体Ⅰ度肿大。两肺呼吸音清，心界不大，HR 85·min－1，律齐。腹部软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未扪及。双肾区叩痛阳性，双肾区未闻及血管杂音。双下肢未见水肿。实验室检查结果异常:WBC 8.20 ×109·L－1，N 0.76;hs-CRP 98 mg·L－1;ESR 43 mm·h－1;SCr 809 μmol·L－1，尿素30.8 mmol·L－1，血钾3. 3 mmol·L－1;尿常规:蛋白(+ /－)，RBC(－)，WBC (+ /－);24 h 尿蛋白定量0.38 g，24 h 尿微量白蛋白217 mg，D-二聚体1.0 mg·L－1。肝功能、肝炎病毒标志物、凝血全套、ANCA、ENA、抗GBM 抗体、dsDNA、补体、免疫固定电泳和免疫球蛋白定量等均正常。腹部B超:双侧肾脏未见明显异常。

2 病例讨论

龚劭敏住院医师 患儿为14 岁男性，急性病程，发热伴咽痛及消化道症状。入院前3 d 前发现高血压，蛋白尿，SCr 升高，病程中尿量无明显改变。有利巴韦林及头孢唑啉使用史。查体见口咽部、舌充血，并可见糜烂及脓性分泌物，扁桃体Ⅰ度肿大。实验室检查示肾功能损害，少量蛋白尿。无贫血、双肾B 超未见异常。

急性肾损伤(AKI)［1］是一组临床综合征，定义为病程在3 个月以内，包括血、尿、组织学和影像学检查所见的肾脏结构与功能的异常。诊断标准为:肾功能在48 h 内突然减退，表现为至少2 次SCr 升高的绝对值≥26.5 μmol·L－1;或SCr 较基础值升高≥50% 或尿量＜0. 5 mL·kg－1·h－1，时间超过6 h 并排除梗阻性肾病或脱水状态。因此患儿AKI 诊断明确。

导致AKI 的病因分为肾前性、肾后性和肾实质性损伤。根据患儿的临床体征和实验室检查结果，肾前性和肾后性损伤的依据不足。肾实质性因素是AKI 最常见的原因，占AKI 病因的75%［2］，常见的病因有急性肾小管坏死(ATN)、急性间质性肾炎(AIN)和急性肾小球疾病。患儿为非少尿性肾功能衰竭，少量蛋白尿，无血尿，有药物使用史。主要考虑ATN 或AIN 病变可能，其次为肾小球病变。

ATN 是肾实质性AKI 的主要原因［3］。引起ATN 的病因包括肾缺血和肾毒性两类因素。患儿无糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等引起缺血的高危因素，故考虑肾毒性因素。患儿虽然有感染表现，但生物毒素引起脓毒血症所致的ATN 依据不足。抗生素中以氨基糖苷类引起ATN 最常见，头孢菌素也可引起ATN，因此头孢唑啉引起的肾功能损害需要考虑。农药如有机磷、熏蒸杀虫剂和除草剂所致的ATN 根据患儿的病史无支持依据，故暂不考虑。

AKI 患者肾活检中AIN 占12.5% ～20.0%［4，5］，药物所致的AIN 最为常见，临床典型表现为发热、皮疹和嗜酸性粒细胞升高三联征，部分患者有IgE 升高，肾脏表现可有急性肾功能损害、腰痛、血尿、白细胞尿和少量至中等量蛋白尿，但仅有10% ～30%患者有典型三联征表现。青少年中肾毒性药物相关的AKI 占16%，相关药物主要包括非类固醇类抗炎药、抗生素、两性霉素B、抗病毒药、造影剂和细胞毒性药物等。国内有报道在β-内酰胺类抗生素引起的肾功能损害中，头孢唑啉占6.1%［6］，而利巴韦林引起肾损害的报道较少，故结合患儿病史头孢唑啉引起AIN 不能除外，肾穿刺活检有助于协助诊断。

若考虑肾小球疾病则从先天性疾病、继发性疾病和原发性疾病3 个方面考虑，结合其有呼吸道感染史，肾功能损害快速进展的特点，主要鉴别诊断如下疾病:①Alport 综合征是常见的遗传性肾脏病，有家族史。男性发病早，肾功能损害重，伴有感音神经性耳聋、眼部病变，几乎100%患者有血尿，该患儿不符合。②患儿有发热、肾功能损害，需要考虑系统性疾病继发性肾小球肾炎。患儿表现为AKI，故考虑最为常见的ANCA 相关性血管炎，但20 岁以下患者只占10%［7］，患儿ANCA 抗体阴性，ANCA 阳性的系统性血管炎可能性较小，但最终诊断还有赖于肾穿刺活检。系统性红斑狼疮也是儿童常见的继发性肾小球疾病，根据目前血常规、自身抗体、补体检查结果，诊断依据不足。淋巴瘤浸润肾脏引起肾小球病变［8］，需要肾活检进行排除。③患儿出现肾功能损害前有呼吸道感染症状，故要考虑急性感染后肾小球肾炎，链球菌感染后肾小球肾炎最多见，表现为咽痛，肾炎综合征，实验室检查低补体血症、抗O 阳性对诊断有意义。患儿除了咽痛表现外，其他实验室检查均不支持。病毒感染后也可引起肾小球肾炎，其机制可能为免疫介导，但患儿症状较轻，病程呈自限性［9］，患儿病程中未见明显好转，其急性感染后肾小球肾炎可能较小。

综上所述，根据患儿的病史和目前实验室检查结果，AKI 的病因考虑药物引起AIN 或ATN，进一步明确诊断还有赖于肾穿刺活检。

徐少伟主治医师 面对以肾功能损害为主要临床表现的患儿，第1 个问题:急性还是慢性?毫无疑问，是急性的。

第2 个问题:对于急性肾功能衰竭，有没有肾前性或肾后梗阻性的因素?如果没有，那么肾性的可能性最大。

第3 个问题:对于肾实质性的AKI，到底是小管间质性的还是肾小球性的?临床上常见急性活动性肾小球炎症，多数伴有明显的尿检异常，尤其是血尿，甚至红细胞管型;急性肾炎综合征往往还表现为明显的水肿和高血压;由于肾小球炎症多数由免疫介导，是否存在一些免疫方面的迹象，如高ASO 滴度、低补体血症，自身抗体如ANA、dsDNA、抗GBM、ANCA 阳性。而该患儿尿检异常很轻微，急性肾炎综合征的表现不明显，各种自身抗体均为阴性，因此，AKI的表现更倾向于小管间质的病变。

小管间质的病变可以分为ATN 和AIN。两者在临床上较难区分。如果有典型的少尿期、多尿期的病程发展，那么有利于AIN 的诊断;而非少尿性肾功能衰竭，SCr 峰值不会达到809 μmol·L－1，则更倾向于ATN。

小管间质性肾功能衰竭的病因大致分为缺血和中毒。患儿缺血的原因不明确，则要考虑受到肾毒性物质的损害。抗生素、利尿剂、非类固醇类抗炎药、抗癫药、别嘌呤醇、造影剂和化疗药等均具有肾毒性，细菌、病毒等感染也可发生中毒性肾损害，有机溶剂、重金属等化学物质也有明确的肾毒性。

本病例可疑的肾毒性药物有头孢菌素，或许还有退热药。

明确诊断对于指导治疗是非常重要的。如果是肾小球性的，特别是有明确自身抗体阳性的，需要考虑积极的激素和免疫抑制治疗;如果是间质性肾炎，也需要考虑激素治疗;如果是肾小管坏死，则可以仅给予支持治疗和对症处理，因为其自愈倾向较为明显。

因此，首先要停用可疑的肾毒性物质，观察病程发展，如果AKI 没有缓解的迹象，则需要肾活检明确诊断。

潘文志住院医师 患儿入院后予阿奇霉素、还原型谷胱甘肽静脉滴注，后逐渐出现胸闷、气促，进行性加剧。第4 天查血气分析:pH 7. 5，PCO225. 0 mmHg，PO238. 0 mmHg;血常规:Hb 138 g·L－1，WBC 14.6 ×109·L－1，N 0.86;SCr 261 μmol·L－1;cTnT、NT-proBNP 正常。入院第2天胸部X 片、第4 天胸部高分辨CT 示两肺弥漫性渗出(图1)。患儿病情变得有些复杂，在肾功能损害后出现肺部损害(ALI)。

图1 患儿入院后第4 天胸部CT 所见

吴盛迪住院医师 患儿入院后出现低氧血症，血气分析和胸部CT 提示ALI。ALI 程度严重时可发展为ARDS。ARDS 主要的病理生理过程为受损的肺泡上皮细胞破裂，受损的基底膜被透明膜覆盖，肺泡腔内大量蛋白渗出，同时伴有中性粒细胞、巨噬细胞和红细胞浸润。由于毛细血管通透性增加，液体从毛细血管转移到肺间质，受损的肺泡上皮细胞重吸收液体的能力降低从而使肺间质水肿更加恶化。

该患儿病程中先出现AKI，接着又进一步出现ALI，如果进展至ARDS，需要考虑以下3 种可能性。

AKI 导致ARDS:肾脏和肺是相互作用、相互影响的两个脏器。肾功能受损时不但影响毒素和水的清除，同时对于肺功能也有显著的影响。这些影响，至少有大部分是由于正常免疫平衡的失调、炎症和可溶性介质所引起［10］。

AKI 导致ALI/ARDS 的机制包括氧化应激、细胞因子、趋化因子、毒素和激活的WBC，造成肺泡细胞凋亡，钠通道、水通道失调、血管渗透性增加和肺组织容量负荷加重等［11］。另外肾脏缺血再灌注损伤机制也参与其中［12］。

肾、肺之间相互影响是个恶性循环过程。该患儿AKI呈一过性，当出现ALI 时，肾功能已明显好转，所以考虑由AKI 引起ALI 的可能性比较小。

同一病因致AKI 和ARDS:同一病因造成肺、肾损伤，可以同时或者先后发生。肾脏和肺部上皮细胞有很多相似之处，肺泡上皮细胞和肾脏上皮细胞都存在于基底膜，均为有极性的细胞;上皮细胞都具有Na+、K+-ATPase、水通道蛋白等基本结构，具有物质转运和液体重吸收的功能;细胞之间通过连接复合物形成紧密连接，这种紧密连接液体无法渗透［13］。因此，相同的病因可能同时或相继造成肾脏和肺组织损伤。

患儿为发热、咽痛起病，先后发生AKI 和ALI，若为同一病因引起，考虑可能的病因如下:感染、自身免疫性疾病、药物和其他因素。

感染因素中重点考虑以下2 点:①脓毒血症:严重的感染引起的脓毒血症可以同时或先后造成多器官功能不全，患儿有发热、咽痛，肾脏和肺损伤，但未找到明确的感染灶，入院时血常规WBC 不高，且治疗后肾功能呈好转趋势，所以可能性不大;②病毒感染:EBV 感染可同时造成肺和肾脏的损伤，该患儿有发热、咽痛症状，入院时WBC 及中性粒细胞相对计数不高，需考虑病毒感染可能，可进一步行相关病原学检查［14，15］。

患儿还需考虑自身免疫性疾病。但患儿既往无相关病史及临床表现，入院后筛查各项自身抗体均为阴性，补体和免疫球蛋白也正常，可能性也不大。药物因素中化疗药引起肾脏和肺损伤最多见(10%)，其他还有抗生素(磺胺类、呋喃妥因、两性霉素B)、非类固醇类抗炎药和毒品等。在中国还需要考虑中草药、CO 和农药等所致的可能(百草枯、有机磷、毒鼠强和有机氟等)。该患儿曾使用过利巴韦林和头孢唑林，因此都有发生ATN 的可能，但肺部损害未见相关报道，同时可进一步追问病史，是否有使用过其他有肾毒性同时能造成肺部损害的药物及毒物等［16～18］。

其他因素包括肿瘤、重度烧伤、急性胰腺炎和DIC 等，但这些因素目前都无依据，故不考虑［19～21］。

AKI 和ARDS 为不同病因所致:如果用二元论来解释，那么有可能是在AKI 基础上，自身免疫力下降，长期卧床，在住院期间发生继发的肺部感染。先排除一元论的各种病因，然后再进一步行病原学检查予以明确。

综上所述，患儿相继出现肾脏、肺部损害，最可能的病因是感染直接所致，其他可能病因为药物或毒物或者继发的肺部感染。

潘文志住院医师 临床考虑重症肺炎或ARDS 可能，给予甲泼尼龙80 mg，每天2 次静脉滴注，阿奇霉素、美罗培南、万古霉素和更昔洛韦抗感染，胸腺肽、IVIG 加强免疫力，予BiPAP 辅助通气后血氧饱和度逐渐上升至100%。患儿SCr 逐渐降至正常(入院第6 天为152 μmol·L－1，第8 天为109 μmol·L－1)。呼吸急促逐渐好转，入院第10天，复查胸部CT 示两肺病变较前明显好转(图2)，改面罩吸氧8 ～10 L·min－1后氧饱和度90% ～95%，hs-CRP 3.2 mg·L－1，WBC 10.20 ×109·L－1，N 0.88。

入院第12 天行肾穿刺。术后当天患儿出现突发胸闷气促、口唇发绀。心电监护示指尖氧饱和度65%，BP 120/42 mmHg，HR 95·min－1，R 48·min－1。查体:两肺呼吸音粗、对称，可闻及少许细湿啰音及哮鸣音，HR 98·min－1，律齐，心音亢进。急查ECG 示窦性心动过速，V1 ～V4 导联T 波倒置。cTnT、NT-proBNP 正常，Hb 127 g·L－1，WBC 8.70 ×109·L－1，N 0.77，D-二聚体1.9 mg·L－1，肝功能、肾功能和电解质均正常。血气分析:pH 7.49，PCO234.0 mmHg，PO248.0 mmHg。

患儿卧床12 d 后突发气促，从循证医学角度急性肺栓塞(PE)可能性多大?

图2 患儿入院后第10 天胸部CT 所见

朱琳住院医师 PE 是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症(PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞和肿瘤栓塞等。其中PTE 最为常见，系来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支动脉所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征。

PE 的平均发病年龄为62 岁;＞80 岁人群的发病率是＜50 岁人群的8 倍［22］。静脉血栓栓塞症(VTE)是肺栓塞的独立危险因素，而＜15 岁的人群VTE 的年发病率为＜5/100 000［23，24］。VTE 的危险因素往往也是PTE 的危险因素，将VTE 的危险因素根据OR 分为低危、中危和高危三组［25］(表1)，该患儿仅有“卧床＞3 d”一个低危因素。

患儿再次出现胸闷、气急和发绀的症状，心率、呼吸频率加快，氧饱和度下降，D-二聚体升高，ECG 提示右心负荷增加，但BP 尚稳定。因此临床可疑诊断为非高危PTE(不伴低血压或休克)。指南［26］推荐对于非高危PTE，通过评估其临床可能性(低度、中度、高度)作为急性PTE 有效的诊断标准(Ⅰb)。目前常用的评分法有Wells 评分法(又称Canada 评分)［27］。根据患儿的临床情况仅得1.5 分，为低度临床可能(表2)。而低度临床可能的患者最终发生PE的比例仅为10%［27］。

表1 肺动脉栓塞的危险因素

综上患儿仅存在PTE 发生的低危因素，且临床评分亦是低度可能，因此发生PTE 的可能性不大。

表2 Wells 肺栓塞评分法

金美玲副主任医师 14 岁男性，发热伴AKI 就诊，入院胸部CT 提示两肺弥漫性病变，患儿经过糖皮质激素治疗后症状好转，影像学检查也显示病灶明显好转，从肺科医生的角度来说，结合患儿的病史和胸部影像学检查，需要鉴别感染、风湿性疾病肺病变和肿瘤(淋巴瘤)等，还有某些能够同时累及多个脏器的药物和毒物(如农药)，但患儿并无相关的病史，而抗生素类药物很少引起ALI，。患儿在糖皮质激素减量的情况下，肾穿刺后出现病情急性加重，尽管根据住院医生所述，PTE 可能较小，但患儿病情好转后急性出现Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT 也可以用肺动脉栓塞部分解释，仍建议进一步排除PTE。

潘文志住院医师 依据PTE 处理，予低分子肝素0.4 mL q 12 h 皮下注射，并继续加强抗感染及对症支持治疗(BiPAP 通气+吸氧)。经上述措施治疗25 d，患儿呼吸困难仍反复发作，BiPAP 呼吸机辅助通气无法脱机，多次查动脉血气分析均为Ⅰ型呼吸衰竭，氧饱和度进行性下降至60% ～70%。期间多次查血常规、ESR 及hs-CRP 均正常，肝、肾功能亦正常。多次床旁胸部X 片示两肺有渗出。肾穿刺结果轻微病变。患儿于入院后45 d 自动出院。

PTE 渡过急性期，在抗凝等措施处理后，栓子脱落到远端的肺动脉，症状绝大多数会好转。即使是严重的感染，在积极使用广谱抗感染治疗后一般也会好转。但患儿为什么临床症状与体征越来越差?在与患儿进一步充分沟通后，患儿因迫于心理压力，发病前喝过一口百草枯(入院初期多次询问有无毒物药物接触史，患儿均未提及服用该毒物)。在查阅百草枯中毒的相关文献后，患儿的临床症状都得以解释。

［1］Ronco C，Levin A，Warnock DG，et al. Improving outcomes from acute kidney injury (AKI):Report on an initiative. Int J Artif Organs，2007，30(5):373-376

［2］Shanghai Dialysis and Transplantation Registration Group(上海市透析登记小组). The report about the registration of dialysis and transplantation in Shanghai 1999. Chin J Nephrol(中华肾脏病杂志)，2001，17(2):83-85

［3］Anderson RJ，Schrier RW，Acute renal failure In:Schier RW.Disease of the kidney and Urinary Tract，7th ed. Philadelphia.A Wolters Kluwer Company，2001:1093-1136

［4］Kelly CJ，Neilson EG. Tubuloaointerstitial Disease. Brenner BM. The Kidney，7th ed. USA Sauder，2004:1483-1511

［5］Liu G(刘刚)，Ma XZ，Zou WZ，et al. The prevalence of biopsy-proven renal diseases in adults between two periods over the past 10 years. J Clin Intern Med(临床内科杂志)，2004，21(12):834-838

［6］Liang Y(梁雁)，Li XM，Lu YL. Analysis of 345 cases of βlactams antibiotics-inducedrenaldamage.ChinJ Pharmacoepidemiol(药物流行病学杂志)，2003，12(4):198-201

［7］Chen M，Yu F，Zhang Y，et al. Clinical and pathological charateristics of Chinese Patients with ANCA associated vasculitides:A study of 426 patients from a single center.Postgrad Med J，2005，81(961):723-727

［8］Tornroth T，Herio M，Marcussen N，et al. Lymphomaas diagnosed by percutaneous kidney biopsy. Am J Kidney Disease，2003，42(5):960-971

［9］Rodríguez-IturbeB， BatsfordS.Pathogenesisof poststreptococcal glomeronephritis a century after Clemens von Pirquet. Kindney Int，2007，71(11):1094-1104

［10］Gang Jee Ko，Hamid Rabb，Heitham T. Hassoun. Kidney-lung crosstalk in the critically ill patient. Blood Purif，2009，28(2):75-83

［11］Rabb H，Wang Z，Nemoto T，et al. Acute renal failure leads to dysregulation of lung salt and water channels. Kidney Int，2003，63(2):600-606

［12］Hassoun HT，Grigoryev DN，Lie ML，et al. Ischemic acute kidney injury induces a distant organ functional and genomic response distinguishable from bilateral nephrectomy. Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(1):30-40

［13］Liu KD，Matthay MA. Advances in critical care for the nephrologist:acute lung injury/ARDS. Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(2):578-586

［14］Mo LJ(莫柳军). 89 例急性呼吸窘迫综合征回顾性分析.Guangxi Medical Journal(广西医学)，2009，31(7):1009-1010

［15］Zhan LM(占利民)，Fang LS，Hu DL，et al. Research progress in acute lung injury induced by sepsis. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal(安徽医药)，2010，14(6):722-723

［16］Zhang Y(张迎)，Chen CQ. Analysis on 13 cases of acute respiratory distress syndrome resulting from poisoning. Journal of Clinical Emergency Call(临床急诊杂志)，2004，5(2):16-18

［17］Zhou JY(周建英)，Shao ZH，Chen Y. Prevention，treatment and nursing care of the lung injury caused by organic fluoride poisoning. Journal of Environmental ＆ Occupational Medicine(环境与职业医学)，2010，27 (8):486-487

［18］Ning Q(宁琼)，Liu QH，Liu J，et al. 急性化学性肺损伤的治疗研究进展. 毒理学杂志，2010，24(5):408-411

［19］Yu G(余刚)，Xie WG，Wang DY，et al. Clinical analysis of acute respiratory distress syndrome secondary to severe burn.Chin J Injury Repair Wound Healing (Electronic Version)(中华损伤与修复杂志电子版)，2008，3(3):334-337

［20］Guo RM(郭润民)，Wei Y，Luo YB，et al. Epidemiological analysis on acute kidney injury of inpatients. World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine(世界中西医结合杂志)，2009，4(9):658-660

［21］Liao XH(廖晓辉)，Zhang L，Zhong L，et al. Aetiology and prognosis of inpatients with acute kidney injury. Chongqing Medical(重庆医学)，2010，39(10):1250-125

［22］Hansson PO，Welin L，Tibblin G，et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. 'The Study of Men Born in 1913'.Arch Intern Med，1997，157(15):1665-1670

［23］Silverstein MD，Heit JA，Mohr DN，et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism:a 25-year population-based study. Arch Intern Med，1998，158(6):585-93

［24］Anderson FA Jr，Wheeler HB，Goldberg RJ，et al. A population-based perspective of the hospital incidence and casefatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.The Worcester DVT Study. Arch Intern Med，1991，151(5):933-938

［25］Anderson FA Jr， Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation，2003，107(23 S1):9-16

［26］Torbicki A，Perrier A，Konstenfinides S，et al. Guidelines Oil the diagnosis and management of acute pulmonary embolism:the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology(ESC). Eur Heart J，2008，29(18):2276-2315

［27］Wells PS，Anderson DR，Rodger M ，et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patient' s probability of pulmonary embolism:increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost，2000，83(3):416-420