保乳术后复发性乳腺癌的治疗进展

杨景明（综述），邓为民（审校）

（天津市大港医院外二科，天津 300270）

乳腺癌属于临床上常见的恶性肿瘤，是严重威胁女性健康的主要恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤病死率的第二位［1］。目前我国乳腺癌患者的总体复发率高达40%以上，术后1～3年的复发风险最高，而一旦出现复发或癌转移，临床上的治疗难度将增加，现将临床针对保乳术后复发性乳腺癌的治疗进展综述如下。

1 手术治疗

目前对于保乳术后局部复发性乳腺癌行补救性根治手术仍为治疗首选。术前术后的辅助治疗对于提高患者远期生存率有重要意义。早期进行化疗，可以减少转移癌的发生，控制局部再次复发。术后化疗对于患者的5年和8年生存率具有显著的效果。

近年来，临床一些学者对于保乳术后局部复发患者尝试了皮瓣修复手术，取得了满意疗效。皮瓣修复术在复发性乳腺癌手术中的修复应用是目前临床新兴的治疗手段。马刚等［2］对8例复发性乳腺癌手术患者行带蒂皮瓣修复术，8例患者达到了彻底清除病灶及保乳提高患者生活质量的目的。皮瓣修复术皮供体组织量大且血运丰富，对于乳房塑形效果较假体或扩张器好，而且不会引起患者的不适反应和无异物引起的各种反应病变，适用范围广，对于各种乳腺癌根治术式的乳房重建及局部修复都可应用［3］。

但任何形式的局部复发，对于外科手术来说都是“相对的失败”。因此，严格掌握保乳手术适应证是降低术后局部复发率的前提。对大多数Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者临床选择保乳手术，首先瘤体直径＜3 cm，且瘤体与乳头距离＞3 cm。其次切缘表现为阴性，肿瘤组织学分级与分化较好，病灶内无淋巴管癌栓［4］。最后腋淋巴结阴性病例可减少术后腋窝复发风险［5］。符合上述条件的同时患者无其他的并发癌及能够接受放疗及化疗者，临床上建议保乳治疗。

2 抗血管生成治疗

乳腺癌常早期发生淋巴结转移，乳腺癌淋巴管与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体密切相关［6］。研究表明，VEGF由乳腺癌细胞分泌，在正常乳腺及乳腺良性病变仅少量表达或完全不表达，主要表达于乳腺癌胞质［7］。乳腺癌组织中VEGF主要通过与其特异性受体VEGFR-3结合促进乳腺癌淋巴管生成，进而引起淋巴结转移。研究表明，乳腺癌组织中 VEGF-C与VEGFR-3表达呈正相关，VEGF-C可上调VEGFR-3表达，乳腺癌细胞分泌VEGF-C受多种因子调控［8］。乳腺癌VEGF-C蛋白的表达与患者月经状态、年龄、肿瘤大小、病理分级、激素受体状态、组织学类型等因素无关［9，10］。因此，抗血管生成在乳腺癌复发中有重要意义，目前临床主要是通过抑制VEGF而达到抑制血管内皮细胞增殖的目的，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨+顺铂方案治疗晚期非小细胞肺癌并取得了良好效果［11］，现已开始进行包括乳腺癌在内的其他实体瘤的临床Ⅱ期试验。人工合成的血管生成抑制因子（TNP-407），具有对抗成纤维细胞生长因子的促血管内皮细胞生长的作用，是对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌和宫颈癌等多种实体瘤有效的一种新药。

3 靶向治疗

靶向治疗应用于抗肿瘤药物，能够降低药物对正常细胞组织的毒性和提高药物的生物利用度。纳米药物在肿瘤靶向治疗中能够提高摄取率。Templeton［12］研制出一种新的萃取方法，能更加有效地浓缩核苷酸、蛋白质、病毒、药物或这些药物的混合物，此类脂质体混合物能靶向特定的组织和细胞，提高药物穿透器官的组织屏障的能力，同时由于融合在细胞膜上而避免细胞吞噬作用，有较长的半衰期、较好的血清稳定性和生物扩散能力，无毒、无免疫性，可以被重复注射。Seidman等［13］用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液（ABI-O07）耦联曲妥单抗来提高对乳腺癌组织的靶向作用，在临床Ⅱ期实验中取得了较好的疗效。

近年来临床报道复合仿生纳米载体由4种成分构成:①腺病毒核心蛋白，能够浓缩质粒DNA。②pH敏感蛋白，用来逃避免疫吞噬。③人造环状蛋白，可以靶向乳腺癌细胞。④人类免疫缺陷病毒中定位于细胞核的蛋白，用来转导基因入细胞核。这种复合仿生纳米载体能够浓缩质料为＜100 nm的粒子，并使质粒不被血清内切酶分解，同时靶向定位于乳腺癌细胞。用这种复合纳米载体能够将62%的乳腺癌细胞杀死。有研究将紫杉醇和神经酰胺混合纳米粒子注入实验动物肿瘤模型体内，发现这种混合的纳米粒子能延长药物在肿瘤细胞存在的时间，而且对于正常组织的不良反应有所降低［14，15］。目前，临床治疗乳腺肿瘤过程中耐药是影响疗效的一个主要原因，纳米药物治疗耐药乳腺癌，主要是通过几种化疗药物的联合应用。

4 内分泌治疗

临床主要是用抗雌性激素与芳香化酶抑制干预乳腺癌的治疗。三苯氧胺（tamoxifen，TAM）在美国被批准为高危妇女预防乳腺癌用药。TAM是绝经前后且雌激素受体阳性的乳腺癌患者的首选药物。研究显示，TAM可使乳腺癌高危妇女的乳腺癌发生率降低49%［16］。托瑞米芬也是被美国食品药品管理局批准用于乳腺癌的雌激素受体调节剂的药物。它的肝毒性低于TAM，于常规化疗、放疗、内分泌治疗无效或复发的乳腺癌患者，可大剂量用药，其剂量可以达到TAM的10倍。雷络昔芬治疗乳腺癌的疗效与TAM相似，但是能够降低不良反应，与TAM相比雷洛昔芬使患者并发出现血凝块的危险减少了29%，子宫癌的危险减少了36%，且雷洛昔芬不会增加患白内障的风险。

芳香化酶抑制剂阿那曲唑是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的金标准。乳腺癌国际组织进行的来曲唑（弗隆）大型国际临床试验比较了来曲唑和TAM作为早期乳腺癌的辅助治疗效果，认为两者均可适应于临床［17］，来曲唑对激素敏感性的乳腺癌患者术后复发的预防作用亦强于TAM。对于来曲唑与阿那曲唑不能治疗的晚期或复发性乳腺癌患者，依西美坦具有一定的临床效果。

5 化学治疗

乳腺癌术后化学治疗可以减少局部病灶的转移和复发。目前临床对于肿瘤直径＞5 cm，腋窝淋巴结转移≥4 cm，有粘连、固定、侵犯皮肤及胸壁者均行化学治疗。复发转移性乳腺癌的单药化疗，主要依据2005年美国国立综合癌症治疗指南所推荐的长春瑞滨和吉西他滨、蒽环类、紫杉类、卡培他滨。复发转移性乳腺癌首次进行化疗者，阿霉素单药的有效率为38%～50%［18］。联合用药化疗一般在蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌患者身上进行，多西紫杉醇联合卡培他滨或紫杉醇联合吉西他滨，是联合化疗的首选方案。但是联合化疗毒性较大，要考虑机体的承受能力。

6 放射治疗

随着放化疗技术的不断完善和人们对生活品质追求的提高，保乳术已成为治疗乳腺癌的主流手术。目前乳腺保留手术联合术后放疗获得了与根治术相似的效果。5年局部控制率90%～95%，5年生存率75%～100%，美容效果满意者＞90%［19］。有研究显示，随访10年发现同侧肿瘤复发率在非放疗组为36.6%，放疗组为9.1%，放疗可延长复发间隔20个月［20］。放疗的原则是在对正常组织损伤不增加的前提下，增加肿瘤的放化疗，从而提高对局部癌变部位的控制率并提高保乳放化疗患者的生活质量。

放化疗后常见的不良反应为轻度乳房疼痛、乳房水肿、两侧不对称。临床亦见感染（脓肿、蜂窝织炎）、脂肪坏死纤维化、硬化性红斑（红皮病）。迟发并发症包括放射性肺和心脏损伤、上肢水肿、臂丛神经损伤、第二原发癌，例如诱发肿瘤、放射性肺癌等。为了避免放化疗后的不良反应，应该从患者个体临床实际出发，对照射部位及剂量做出合理控制。

对于行保乳术的乳腺癌患者，大多接受放射治疗，如出现局部复发或局限性转移，可以进行补充性放疗，以缓解局部症状，提高患者生存质量及生存时间。

7 结语

目前临床彻底治疗复发转移的晚期乳腺癌是有一定难度的。即使病灶切除或放疗辅助，对已经播散出去的亚临床病灶也无法进行控制，即使通过全身药物治疗达到完全缓解，药物停止后也可能复发。因此，晚期乳腺癌治疗目的，不能只追求肿瘤的一时缩小，不能把完全缓解或是部分缓解作为唯一的目的，要把目标放在改善患者的生存质量，延长患者的生存时间上。

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