胺碘酮诱发甲状腺损伤的机制及治疗研究进展

田树旭，耿琛琛，陈思娇，毛廷辉(综述)，宋今丹(审校)

(1.中国医科大学附属第一医院干部医疗工作部老年医学研究室学生处七年制，沈阳110001;2.中国医科大学附属第一医院干部医疗工作部老年医学研究室，沈阳110001;3.中国医科大学医学分子生物学研究所卫生部教育部医学细胞生物学重点实验室，沈阳110001)

胺碘酮作为Ⅲ类抗心律失常药，自1962发现以来，被广泛用于各种心律失常的治疗中。其主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位时程及有效不应期，减慢传导，有利于消除折返激动。并且具有轻度非竞争性的α和β肾上腺素受体阻滞及轻度α和β类抗心律失常药性质。可以减低窦房结自律性，而对静息膜电位及动作电位高度无影响，对房室旁路前向传导的抑制大于逆向，短时间静脉滴注对复极过度延长作用不明显。但是，该药物某些时候会产生严重的肝、肾、甲状腺等器官损伤，加重患者病情，影响治疗预后。

1 胺碘酮药理学特性

胺碘酮包括亲脂性基团和亲水性基团，其结构类似甲状腺激素。在体内通过脱氨基生物转化作用，主要生成去乙胺碘酮，其包含母药的所有性质。现普遍使用的盐酸胺碘酮含碘量为37.25%(按质量计)。药理学研究发现，胺碘酮在人体体内拥有很长的清除半衰期(胺碘酮 10～40 d，去乙胺碘酮27～57 d)，较大的分布容积(38～106 L/kg)和分布范围，尤其易在脂肪组织、肺脏及甲状腺等组织中浓聚［1］。因为生物转化缓慢以及较大的分布容积导致药物的半衰期相对长。在细胞内，胺碘酮易积聚于溶酶体，和溶酶体中磷脂结合，结合物被磷脂酶吞噬消化后，形成溶酶体内多层包涵体，该多层包涵体可能与胺碘酮的不良反应相关［2］。胺碘酮代谢过程诸多因素，包括碘积聚、自由基形成和免疫损伤等都可造成甲状腺功能和结构的破坏。

2 胺碘酮影响甲状腺功能试验

胺碘酮在体内进行生物转化后，将大量的碘释放到血循环中。血浆中无机碘含量将上升40倍，然而肾脏碘清除量却没有改变，24 h尿碘分泌量增加到14 000～16 000 μg(比WHO建议的成人24 h摄碘量150 μg高100倍)。甲状腺为适应碘过量，迅速抑制碘有机化过程，该变化称为Wolff-Chaikoff效应，从而使四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)与三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)水平下降，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平上升［3］。一般情况下，甲状腺可以逃逸Wolff-Chaikoff效应:通过抑制碘转运过程，甲状腺的绝对摄入量降低，使甲状腺内的碘浓度降低到诱发Wolff-Chaikoff效应的浓度以下。在上升3个月后，TSH水平逐渐恢复正常。而在长期用胺碘酮维持治疗的患者中，血浆TSH水平有降低的趋势，这与胺碘酮的蓄积有关。此外，胺碘酮治疗抑制1型脱碘酶，导致血清T3和FT4下降10%～25%，血浆rT3上升170%。胺碘酮也抑制T4进入肝脏的过程，引起T4代谢清除率下降。在后期阶段，T4产生速率可以上升。这种T4代谢动力学改变最终导致血浆 T4和 FT4上升40%［4］。血浆中T4、T3和rT3水平的改变在胺碘酮治疗早期被发现，一直延续到维持性治疗过程。以血浆碘化甲状腺氨酸水平波动为参照，在正常对照者中没有以上变化。结束胺碘酮治疗后，经过2个月或者更长时间后，患者T4和T3水平才降至正常［5］。大多数试验没有提及胺碘酮治疗过程中有无抗甲状腺抗体出现。

3 胺碘酮诱发的甲状腺功能减低

胺碘酮诱发的甲状腺功能减低(amiodarone-induced hypothyroidism，AIH)临床症状与原发性甲状腺功能减退类似，包括疲乏、精神不振、怕冷等，AIH可以加重某些心律不齐的发生，如尖端扭转性室速。AIH还可以诱发急性肾衰竭，但其在甲状腺功能减退控制后可以恢复正常［6］。流行病学数据显示含碘丰富地区、女性以及先前甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)抗体阳性者使用胺碘酮后，AIH发病明显。虽然男性更经常用胺碘酮治疗，但是AIH更易发生在女性患者及年老患者中。TPO抗体阳性女性患AIH的相对危险度达7.3～7.9，如果两项危险因素俱在，相对危险度可增加到13.5，并且自身免疫性甲状腺炎更偏于较AIH早发生［7］。患有桥本病(Hashimoto disease)的对照组表现对碘非常敏感，很少能通过调低钠/碘转运体来逃逸Wolff-Chaikoff效应影响，持续抑制碘的有机化过程导致甲状腺功能减低［8］。临床试验数据表明:①AIH在胺碘酮治疗过程更易先出现，一般为6～18个月。②胺碘酮血清浓度以及每天用量或累积胺碘酮量在甲状腺功能正常患者和发展成为AIH患者之间无区别。③当胺碘酮治疗持续时，AIH没有减轻。④在用胺碘酮治疗时，相对于甲状腺功能正常患者和甲状腺功能亢进患者，碘有机化过程在AIH患者中明显缺陷。尽管经胺碘酮治疗的甲状腺功能正常患者和甲状腺功能亢进患者的放射性碘摄入量较低，但在AIH患者中维持较高水平［7，8］。这项发现的解释如下:通过碘超载来抑制甲状腺碘转运的过程需要摄入碘的有机化，该抑制过程由一种特殊的碘化脂质介导，其浓度随着腺体内的碘浓度分布而变化。在碘有机化严重缺失的AIH患者中，腺体中碘化脂质浓度也较低，因此甲状腺碘摄入的负性反馈机制将被减弱，从而导致放射性碘的持续性摄入。体外实验也表明，胺碘酮也可能通过直接的细胞毒性来抑制碘非依赖性的转运和TSH-cAMP通路，从而导致甲状腺激素合成功能受损［9］。

4 胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进

胺碘酮诱导的甲状腺功能毒性可表现为使用胺碘酮后，原心脏功能受损加重，室性心率不齐发生频率增加及症状加重，或植入除颤器后再发生心律不齐。在使用华法林预防血栓的房颤患者中，胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进(amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT)可以增强华法林抗凝作用，增加出血危险［10］。流行病学资料显示，胺碘酮致甲状腺毒性经常发生于碘缺乏区域和男性患者中(男∶女 =3.2∶1.0)。碘缺乏地区早期有研究证实甲状腺毒性发生在弥漫性甲状腺肿患者中为29%，结节性甲状腺肿患者达38%，表观正常的甲状腺患者为33%。胺碘酮致甲状腺功能亢进(毒性)依据先前是否有过甲状腺疾病分为:1型(患过)和2型(未患过)。研究发现抗体和这两型发生都无关系:TSH受体重新生成诱导的抗体没有被发现，并且在胺碘酮治疗的弥漫性或毒性甲状腺肿患者中甲状腺抗体发生率和自发性甲状腺功能亢进患者中相似［11］。1型AIT发病机制和碘诱发的甲状腺毒性机制相似，碘超载暴露发生在潜在性毒性弥漫性甲状腺肿或结节状甲状腺肿患者中。它解释了AIT更易发生于碘缺乏地区和男性患者中的原因:在适应了高碘摄入环境后，甲状腺拥有更高的敏感性来获得碘诱导的关闭激素生物合成的信号，从而导致甲状腺产生对碘致甲状腺功能亢进的抵抗［12］。2型AIT的发病机制和亚急性甲状腺炎相似，甲状腺毒症发生是由于甲状腺激素通过破损的甲状腺滤泡上皮大量入血造成，胺碘酮和去乙胺碘酮都对培养的人类甲状腺细胞有直接的毒性(和含碘无关)［13］。在试验动物模型中，甲状腺细胞及亚细胞水平上，虽然胺碘酮治疗的甲状腺功能正常的患者显示甲状腺滤泡很少或没有发生破坏，但是发现在亚急性甲状腺炎和AIT患者中甲状腺滤泡发生严重破坏和损伤。超微结构改变包括有次级溶酶体数量增加，脂褐质沉积明显，内质网扩张，以及线粒体增多，相似的改变也在胺碘酮治疗的其他组织中被发现［14］。临床研究中发现甲状腺毒性增加和暴露于胺碘酮的时间呈正比关系，并且与胺碘酮的累积浓度相关。炎性介质白细胞介素6作为甲状腺炎性反应的标志，在2型AIT患者中水平明显上升，可以通过检验白细胞介素6水平来鉴别1型和2型AIT［15］。2型AIT与亚急性甲状腺炎发病的其他相似性，证实了2型AIT是一种药物介导的破坏性甲状腺炎，拥有突然发病性，有时表现为小的痛性结节，放射性碘摄入低，发病过程经常为自限性，随后的亚临床甲状腺功能低下时期发病率高等特征［16］。

5 胺碘酮诱发的甲状腺损伤的预防与治疗

5.1 甲状腺功能监测 鉴于AIT和AIH的高发病率，以及其可加重心血管事件的发生率，所以对胺碘酮治疗的患者，要进行一定的甲状腺功能监测。最具权威的北美起搏和电生理学会指南建议每6个月复查TSH和 T4一次，但是有其他协会建议加测TPO-Ab，并且复查时间间隔更频繁。

5.2 AIH的治疗 胺碘酮导致的AIH和甲状腺功能正常之间相互间隔发生，在胺碘酮治疗后2～4个月，功能正常者接近60%，但是AIH一般发生在治疗后5～8个月(发生率近40%)。TPO抗体在25%的甲状腺功能正常者中出现，而在88%AIH患者中出现。对于AIH患者可以行甲状腺激素替代治疗，常用药物为左旋甲状腺激素，具体用量要根据病情轻重及患者心血管状况，左旋甲状腺治疗对胺碘酮的抗心律失常作用无影响［17］。

5.3 AIT的治疗 ①停药观察:1型AIT患者一般停药6～9个月后依然表现为AIH，而2型患者停药3～5个月后转为正常。在一些2型AIT患者中，病程经常呈自限性，只要症状较轻并且心血管状态较好，停药后可不予以治疗［11］。②抗AIH药物(如卡比马唑、甲巯咪唑及溴吡马嗪等):但很多研究报道其在AIT治疗中效用较低。③泼尼松:对于1型AIT治疗现无有效数据，但可以促进2型 AIT的恢复。④KClO4:KClO4可以较快抑制甲状腺的碘摄入，其可以减少甲状腺内碘含量，增加甲状腺对硫脲类药物的敏感性。每天1000 mg，口服15～45 d，每天剂量不宜超过1000 mg，服药时间不宜超过4～6个月［11］。⑤锂剂:丙基硫氧嘧啶加用锂剂可以在停胺碘酮后更快起效，但是目前研究仅局限在部分2型AIT患者中［18］。⑥碘番酸:一项随机对照临床研究表明，碘番酸对AIT治疗不佳［19］。⑦严重AIH患者以及内科治疗不佳患者，可进行甲状腺切除术。在英国Mayo临床中心，1985～2002年观察的34例AIT患者(其中32例2型患者，平均年龄60岁)进行甲状腺全切除术，其中有3例死亡，10例因并发症需住院治疗［20］。而在澳大利亚Brisbane，14例AIT患者(其中13例为2型患者，平均年龄为50岁)在1998～2005年间进行了甲状腺手术，目前(至2006年)无一例死亡，仅2例出现并发症［21］。⑧放射性碘治疗:因为AIT患者的低放射碘摄入量，131I治疗曾被认为不可能。但近期研究发现，放射性碘治疗有其可行性。Albino等［22］发现2例1型 AIT患者在进行30 mCi131I治疗3个月后，甲状腺功能功能都明显降低。

6 小结

虽然，目前对胺碘酮诱发的甲状腺损伤机制的研究有了很大的进展，相应的治疗措施也相继出现，但是对胺碘酮诱发的甲状腺损伤诊断没有统一标准，治疗也缺乏一定的系统性。胺碘酮因其甲状腺不良反应，使用时有一定的局限性。其换代产品决奈达隆，去除了碘元素对甲状腺的不良影响，对甲状腺的损伤大幅度降低，但其药效以及带来的肝毒性有待进一步评价。

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