中药抗肿瘤机制的研究现状

吕 贺(综述)，朴成国，李香丹，孙 抒※(审校)

(1.吉林省延边大学基础医学院，延吉133002;2.延吉市医院神经内科，吉林延吉133002)

众所周知，目前恶性肿瘤的治疗仍然是困扰人类的一个重大难题。在临床治疗中，手术、放疗及化疗成为治疗肿瘤的基本手段，但是却存在不良反应大、长期应用易产生耐药性等问题，这无疑给患者带来了不可避免的折磨和痛苦。近年来，拥有安全性高、价格低廉、不良反应少等优点的中药在抗肿瘤方面取得了可喜的成就。但是，不同中药的抗肿瘤机制却有所不同，现就中药不同抗肿瘤机制方面的研究进行简要综述。

1 诱导细胞凋亡

促进细胞凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一，它能够改善肿瘤患者的预后［1］。许多中药的抗肿瘤机制是通过启动细胞凋亡途径而完成的。肿瘤细胞的凋亡过程与多种基因直接密切相关。其中促进细胞凋亡作用的有Fas、Bax、p53等基因，凋亡抑制基因家族有Bcl-2、c-myc等。Liu等［2］研究证实，藤黄酸能通过下调凋亡相关基因Bcl-2的表达而诱导胃癌BGC2823细胞的凋亡，从而达到抗肿瘤的效果。吕雪荣等［3］研究了玉竹提取物B对人T细胞白血病细胞(6T-CEM)细胞和人类正常T淋巴细胞的影响，结果表明玉竹提取物B能够抑制CEM细胞的增殖，其抑制作用随着提取液浓度的增加逐渐增强;并且能诱导CEM细胞凋亡;而玉竹提取物B对人类T细胞的增殖却没有明显的影响。Jiang等［4］研究表明，苦参碱可以上调细胞周期蛋白E2F-1，同时诱发细胞色素C的释放，激活caspase-3和caspase-9，从而通过线粒体途径来诱导人类慢性髓性白血病K562细胞的凋亡。不仅仅单味中药能诱导细胞凋亡从而导致抗肿瘤作用，大量的试验和研究也证明了复合中药也同样有明显的效果。周喜汉等［5］的实验采用四甲基偶氮唑盐法检测肿瘤细胞抑制率，流式细胞仪检测肿瘤细胞凋亡率，半定量反转录-聚合酶链反应检测Fas和Bax mRNA的表达水平，结果证实了苦参碱可以诱导结肠癌SWlll6的细胞凋亡，它的作用机制可能与上调Fas和Bax mRNA的表达有关系。苏勉诚等［6］采用流式细胞术的方法检测中药复方癌宁及顺铂诱导人胃腺癌低分化细胞(SGC-790)凋亡基因的表达。p53蛋白调节细胞生长和抑制细胞转化，与肿瘤细胞的凋亡密切相关;而Bcl-2有抑制细胞凋亡的作用，能延长肿瘤细胞存活［7，8］。该实验研究表明在人胃腺癌中复方癌宁使p53和Bcl-2呈现反向表达关系，即在癌宁诱导细胞凋亡中，p53起正调节作用，Bcl-2起负调节作用。三氧化二砷诱导肺癌细胞凋亡是多路径、多靶点的复杂过程，包括突变型p53基因表达上调，Bcl-2基因表达下调等。大量体外研究结果表明三氧化二砷可以明显抑制肺癌细胞株增殖，并且其主要机制是诱导细胞产生凋亡［9］。

2 抑制肿瘤端粒酶活性

端粒及端粒酶与恶性肿瘤的关系是目前肿瘤研究的热点之一。近年发现，端粒及端粒酶与恶性肿瘤的形成关系密切，90%恶性肿瘤细胞中端粒酶活性呈阳性，而大多正常人体细胞中基本测不到端粒酶活性［10］。端粒酶的活性表达是细胞永生化或恶性化的重要标志［11］。端粒酶的激活使细胞无限增殖最终导致肿瘤的发生。因此，控制端粒酶活性是抗肿瘤机制之一。经大量的试验和研究证实，中药在抑制端粒酶活性方面有重要作用。秦云才等［12］采用TRAP-银染法测定端粒酶活性，通过形态学观察和流式细胞术检测凋亡率，探讨了中药紫杉醇抗胃癌细胞的机制。结果证明紫杉醇抑制端粒酶活性可能是其抗肿瘤作用的机制之一。范钰等［13］以胃癌SGC-7901细胞为模型，采用反转录-聚合酶链反应方法检测Bcl-2基因mRNA的变化，采用聚合酶链反应-酶联免疫吸附试验法检测其端粒酶活性，研究β榄香烯对端粒酶活性和癌基因Bcl-2的影响。结果显示，β榄香烯抑制Bcl-2的基因表达以及抑制胃癌细胞的端粒酶活性，并且抑制效果与药物浓度及作用时间密切相关。此结果说明β榄香烯抑制癌细胞的端粒酶活性可能与下调Bcl-2的基因表达有密切关系。耿传营等［14］利用齐墩果酸、姜黄素和大蒜素3种中药单体作用于人宫颈癌(Mel80)细胞，采用四甲基偶氮唑盐法检测3种中药单体对人宫颈癌细胞的杀伤作用，采用端粒重复序列扩增法(TRAP)法检测3种中药单体对人宫颈癌细胞端粒酶活性的抑制作用。结果显示，这3种中药单体使人宫颈癌细胞的增殖率明显降低，同时对人宫颈癌细胞端粒酶活性也有抑制作用，并且呈现一定的时相性。李宏捷等［15］应用端粒重复序列扩增法-聚合酶链反应-酶联免疫吸附试验方法检测在天然产物绵毛胡桐内酯作用之后，人口腔上皮癌KB细胞端粒酶活性的变化。结果表明，绵毛胡桐内酯作用KB细胞后端粒酶活性出现抑制作用，且各给药组随绵毛胡桐内酯浓度的增加端粒酶抑制作用呈显著性增强;并且同一浓度随着作用时间延长，抑制作用逐渐增强。结论证明，绵毛胡桐内酯对人口腔上皮癌细胞产生抑癌作用的机制之一是通过抑制端粒酶活性来完成的。许爱华等［16］研究银杏外种皮多糖对人胃癌SGC-7901细胞p53基因表达和端粒酶活性的影响。结果证明，银杏外种皮多糖抑制基因表达以及抑制端粒酶活性，说明复合中药银杏外种皮多糖的抗肿瘤机制可能与抑制p53基因表达以及抑制端粒酶活性有关。余志英等［17］通过端粒重复序列扩增法-银染法测定了紫杉醇对卵巢癌HO-8910细胞端粒酶活性的影响，证实了中药紫杉醇对癌细胞有明显抑制作用，并且其机制可能与抑制端粒酶活性有关。何松等［18］采用聚合酶链反应-酶联免疫吸附试验法检测了苦参碱对人肝癌细胞株HepG-2的端粒酶活性的影响。结果发现一定浓度的苦参碱都可以不同程度地抑制HepG-2细胞端粒酶活性，并且具有剂量和时间依赖性。结论证实苦参碱发挥抗肿瘤作用的机制之一是其对端粒酶活性的抑制作用。综上所述，大量的试验和研究结果显示许多中药可以抑制端粒酶活性，进而达到抗肿瘤的效果。

3 抑制肿瘤细胞转移作用

在恶性肿瘤的治疗过程中，肿瘤转移成为主要障碍之一，对患者生命造成了严重威胁。所以，控制肿瘤细胞转移播散是决定患者预后状态和生命质量的重要因素。林洪生等［19］研究发现，川芎嗪能够抑制肿瘤细胞和内皮细胞的黏附作用，抑制黏附因子表达，减小内皮细胞通透性，从而达到抗肿瘤转移的效果。同样，黄建波等［20］采用复制移植性小鼠Lewis肺癌转移模型的方法，观察用加味百合地黄汤作用前后显微镜下的转移灶数目和抗转移率等情况，结果显示加味百合地黄汤有较显著的抗肿瘤转移的作用。白藜芦醇是一种多酚类的化合物。曹文涛等［21］调查发现，白藜芦醇能抑制肿瘤新生血管的生成和生长，通过多种途径抑制肿瘤细胞的起始、促进和发展过程，具有抗肿瘤的作用。夏卫军等［22］实验研究发现，中药莪术水提液在高浓度下显著抑制小鼠黑素瘤高转移细胞B16-BL6的转移能力，证实了中药莪术明显抑制黑素瘤在体内的生长及转移。

4 增强机体免疫力

所有人都属于潜在的癌症患者，只不过大多数人身体内的癌细胞在免疫力的作用下处于被阻遏的状态。当机体免疫力在正常值以上时，癌症会藏匿于体内不被表现;而当机体的免疫力在正常值以下，不能抵御恶性肿瘤细胞的侵袭时，癌细胞因为得到了有利于增殖的环境从而迅速生长并表现出来。因此，免疫防御等功能的失调是肿瘤发生、发展的重要条件。换句话说，“增强机体免疫功能”是预防、治疗癌症的关键步骤之一。灵芝及其主要成分灵芝多糖有显著的免疫调节作用，而抗肿瘤作用与免疫调节作用密切相关。说明它的抗肿瘤机制是通过激活机体免疫系统调节而实现的［23］。蔡寅等［24］研究苦瓜多糖的体内抗肿瘤及增强免疫作用及其机制。推测苦瓜多糖具有明显的免疫增强活性并可能通过刺激淋巴细胞，增强巨噬细胞的活化来增强机体的免疫功能，从而达到抗肿瘤细胞效果。张艳琼等［25］通过建立荷U14小鼠宫颈癌模型，探索了天花粉蛋白对荷小鼠宫颈鳞癌U14体内的抗肿瘤活性。结论证明，在小鼠体内，当天花粉蛋白为一定剂量(0.2 mg/kg)时，具有一定的免疫调节和增强体液免疫功能的作用，从而证实其有抗宫颈癌的作用。朱彩平等［26］通过实验证实了枸杞多糖对H22肝癌小鼠的抗肿瘤机制之一是增强机体的免疫力。张亮亮［27］总结了桂枝茯苓丸抗肿瘤作用的主要途径是其对免疫系统的调节;另外，对肿瘤的直接杀伤作用也实现了桂枝茯苓丸抗肿瘤的目的。陈露等［28］实验研究发现，虫草多糖可以明显抑制S180腹水瘤细胞，并且它的抗肿瘤机制可能是通过提高免疫活性而实现的。经过大量实验和文献足以证实很多天然无毒害的中药可以通过增强机体免疫功能来达到抗肿瘤的效果。同时，鉴于很多中药有调节机体免疫力的作用，这对以后中药在临床上的用药筛药方面也提供了一定的理论基础，起到了不可估量的作用。

5 其他抗肿瘤机制

中药的抗肿瘤作用机制复杂多样。中药还通过直接的细胞毒作用、影响肿瘤细胞膜作用、抗氧化作用、逆转肿瘤细胞的多药耐药性、对化疗不良反应的治疗作用等不同方式来发挥其抗肿瘤效果。饶朝龙等［29］采用流式细胞仪方法证实在乌头类生物碱作用下，体外培养的大鼠视网膜神经细胞细胞增殖活动被抑制，ras基因表达也受到抑制，这可能是乌头类中药抗肿瘤细胞作用的重要靶点和分子机制。陈红霞等［30］报道虫草多糖可以直接或间接释放毒杀因子杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长。

6 展望

恶性肿瘤患者的发病率和病死率仍然趋于逐年上升趋势。外科切除、药物化疗和放射治疗都有其各自的局限性和缺陷性，为了克服这些缺点和不足，许多学者正在进一步努力研究应用于肿瘤的综合治疗方法。中药具有多靶点、多效应、不易产生耐药性、不良反应小、安全有效等优点，因此，中医药应用在临床治疗方面备受关注。从广大学者的科研成果来看，中药确实同人们所预料的一样，在临床治疗上的确有显著的疗效。在某种程度上讲，可以弥补西医的不足。但是，中药成分复杂多样，要从中寻找安全性高且有效的活性成分仍然是实验研究中的难题，尚有待于科研工作者更深入更规范的研究。

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