白细胞介素－2及其相关药物的应用研究进展

常瑞雪， 颜天华， 王秋娟， 郭青龙

(中国药科大学生理教研室，江苏南京 210009)

白细胞介素－2及其相关药物的应用研究进展

常瑞雪， 颜天华， 王秋娟*， 郭青龙＊＊

(中国药科大学生理教研室，江苏南京 210009)

综述白细胞介素－2及抗白细胞介素－2受体单克隆抗体的应用研究进展。白细胞介素－2是一种在机体的免疫调节中发挥着重要而复杂作用的细胞因子，既可促进淋巴细胞增殖，增强免疫功能，又能限制T细胞反应而增强机体的免疫耐受，故可用于治疗肿瘤和感染性疾病及自身免疫性疾病。

白细胞介素－2;自身免疫性疾病;免疫耐受;抗白细胞介素－2受体单克隆抗体

细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白的总称，具有调节细胞生长、免疫应答和参与炎症反应等多种生物学功能，而白细胞介素－2(IL－2)即是其中一种。1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子(TCGF)，1979年被正式命名为IL－2。随后有关IL－2的应用研究取得了突飞猛进的发展。

1 白细胞介素－2及其受体

IL－2是一种具有广泛生物活性的细胞因子，是由位于第4号染色体上的单个基因编码的一种单链多肽分子，分子质量为15 500，由133个氨基酸组成，其肽链上第58、105和125位是半胱氨酸(Cys)残基，翻译后的加工包括在58位和105位半胱氨酸残基间形成二硫键以及第3位苏氨酸(Thr)的糖基化，其中二硫键对于其活性的保持具有重要的作用而Thr糖基化对其活性没有影响。目前已可完全用基因工程的方法生产人IL－2，而且为了提高重组人IL－2(rhIL－2)的稳定性及活性，常将野生型 IL－2 改造成三重突变体(C125A/L18M/L19S)，即利用点突变技术将编码rhIL－2第125位半胱氨酸的基因序列突变为丙氨酸序列，编码18位亮氨酸的序列突变为蛋氨酸序列，编码19位亮氨酸的序列突变为丝氨酸序列。常用的rhIL－2突变体表达系统有巴斯德毕赤酵母系统和大肠杆菌系统［1－2］。另外，由于IL－2的血浆半衰期仅约为2 h，临床上为维持其疗效常须大剂量频繁注射，这不仅导致其毒性增加，还提高了治疗成本。为了解决这个问题，目前国内已经研制出一种长效IL－2，即人血清白蛋白与 IL－2 的融合蛋白(HAS/IL－2)，并已获得专利［3］，该融合蛋白在小鼠体内的血浆半衰期是普通rhIL－2的10倍以上，因此其在人体内的药效有望维持更长时间。

IL－2通过与效应细胞膜上的专属性受体(IL－2R)结合而发挥作用，高亲和力的IL－2R由3种亚基组成:IL－2Rα(CD25)、IL－2Rβ(CD122)和 IL－2γ (CD132)［4］。其中，α链的胞浆区最短仅由13个氨基酸组成，而β和γ链的胞浆区则分别含286和86个氨基酸，因此α亚基不参与信号转导，而β和γ亚基则能结合大量信号分子活化多条信号通路。单独的IL－2Rα亚基或 β亚基对 IL－2的亲和力很低(Kd≈10 nmol/L ，Kd≈100 nmol/L)，单独的 IL－2Rγ亚基对IL－2的亲和力几乎为零，而β和γ亚基结合也只能形成中等亲和力的受体(Kd≈1 nmol/L)，只有α、β、γ三者结合才能产生高亲和力的 IL－2R (Kd≈10 pmol/L)［5］。

当IL－2Rα从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性 IL－2R(sIL－2R)，在体液中，sIL－2R可以与细胞膜表面的IL－2R竞争结合 IL－2，结果造成膜 IL－2R 与 IL－2结合减少，使 IL－2对靶细胞作用减弱。正常人的血清和尿液中可检出低水平的sIL－2R，而当机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病时，sIL－2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关［6－7］。例如，张平安等［8］研究发现，与正常组(n=30)相比，系统性红斑狼疮活动期患者(n= 40)血清中的 sIL－2R水平明显增高［(688.40± 191.50)vs(416.62 ±117.03)U/m l，P ＜0.01］，而经甲基强的松龙治疗后，患者的sIL－2R水平趋于正常。Nakase等［9］在对53例血癌(如急性白血病、骨髓增殖病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)和40例实体瘤(如肺癌、消化系统癌症等)患者血清中sIL－2R水平进行测定后发现，两组数值分别为(3 587±1 333)和(949±102)U·mL－1，明显高于正常对照组［(306 ±7)U·mL－1，n=95］(P＜0.01)。

2 白细胞介素－2的应用研究

2.1 用于肿瘤和感染性疾病的治疗

IL－2的主要生物学功能是促进T细胞的增殖与分化，此外，IL－2也能促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，活化自然杀伤(NK)细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞和细胞毒T淋巴细胞(CTL)，增加抗原递呈细胞表面Ⅰ类和Ⅱ类分子的数量及增强抗原递呈作用等。由于IL－2具有广泛的免疫学功能，目前临床上主要用于肿瘤、感染性疾病的治疗，尤其是在肾癌和癌性积液治疗方面疗效明显。

研究表明，IL－2并不能直接干预肿瘤细胞的生长或杀死肿瘤细胞，其抗肿瘤机制主要在于刺激、活化大量的效应细胞如CTL、B细胞、NK细胞和LAK细胞等。临床上常将IL－2单独或与其他化疗药联用治疗晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液等［10－11］。Dehesa 等［12］通过每周 2 次皮损内给予IL－2来治疗7名转移性黑色素瘤患者，治疗前受试者身上共有244处皮损，而治疗后几乎所有皮损都得到了完全或部分缓解(分别占95.9%和3.7%)，仅最大的一处皮损(占0.4%)对治疗无反应，且治疗过程中病人表现出较好的耐受性。

艾滋病的主要特征是患者体内CD4+T淋巴细胞(CD4细胞)呈进行性减少，最终导致机体的免疫系统失去对各种病原体的抵抗力。目前，针对艾滋病的治疗主要采用抗逆转录病毒疗法(ART)或高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)，这些疗法能增加患者体内CD4细胞数目并减少致病菌对机体的感染。近几年，基于增强机体免疫的疗法正被逐步用于艾滋病的治疗，在HAART基础上采用基于增强免疫的IL－2辅助治疗，可以明显增加患者体内CD4细胞数目，并改善机体的免疫反应［13－14］。此外，IL－2也可用于其他病毒如人类乳头瘤病毒、疱疹病毒感染的辅助治疗。

2.2 用于自身免疫性疾病的治疗

如今，许多免疫学家都将IL－2看作是一种在体内具有两种相对立作用的细胞因子，这是因为IL－2除可作为TCGF促进T细胞的增殖分化外，还能限制T细胞的反应并产生免疫耐受［15］。实验发现，缺乏IL－2或IL－2R基因的小鼠非但没有出现明显的免疫无能，相反还产生了各种严重的T细胞介导的自身免疫性疾病［16－17］。Setoguchi等［17］分别给出生第10和20天的正常BABL/C小鼠腹腔注射抗IL－2单克隆抗体1mg，结果，小鼠在3个月时出现了明显的自身免疫性胃炎，同时，体循环中出现了抗胃壁细胞抗体。随后他们又发现，在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠出生后的第10和20天分别给其腹腔注射抗IL－2单克隆抗体1 mg，可加速其糖尿病的发生，并且糖尿病的发病率和胰腺炎的严重程度都明显增加，同时，与对照组相比，其胃炎(90.9%vs 0%)和甲状腺炎(54.5%vs0%)的发病率也都明显增加。上述研究结果均表明，IL－2在维持机体的免疫耐受方面也起着重要的作用，因而可用于自身免疫性疾病的防治。

CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)是调节性T细胞(Treg)的一种重要亚型，主要由胸腺产生，并进入外周血液和淋巴组织，维持正常免疫反应和免疫耐受的平衡［18］。CD4+CD25+Treg组成性表达CD4、CD25、Foxp3、细胞毒T淋巴细胞相关抗原－4(CTLA－4)［19］和糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)等分子。正常情况下，CD4+CD25+Treg约占啮齿动物和人外周血CD4+T细胞的5% ～10%。CD4+CD25+Treg具有免疫无能性和免疫抑制性两大特征，其免疫无能性表现在对高浓度IL－2的单独刺激、固相包被或可溶性CD3单抗以及CD3和CD8单抗的联合作用呈无应答状态，也不产生T细胞增殖分化所需的IL－2，呈现一种免疫惰性状态;而免疫抑制性表现在其经激活后能抑制CD4+和CD8+细胞的活化与增殖，且这种抑制作用是非特异性的，不受组织相容性抗原的限制。CD4+CD25+Treg发挥免疫抑制作用的机制主要有两种:细胞直接接触机制和细胞因子调节机制，前者主要与Treg表面的CTLA－4和GITR有关，而后者主要与分泌IL－10和TGF－β等细胞因子有关。

事实上，因 IL－2、IL－2Rα 或 β 缺失而产生的各种严重系统性自身免疫性疾病都与CD4+CD25+Treg的生成减少有关［20－21］，而用 IL－2 单克隆抗体中和 IL－2，可选择性减少小鼠体内CD4+CD25+Treg的数量［17］。Malek等［21］发现，将一定数量的CD4+CD25+Treg转移到IL－2β－/－小鼠体内可以阻止自身免疫性疾病的产生。大量研究均已证实，IL－2对CD4+CD25+Treg在胸腺中的发育、外周功能的维持及其免疫抑制作用的发挥都起着非常重要的作用［22－25］。

2.2.1 用于系统性红斑狼疮的治疗

系统性红斑狼疮(SLE)是一种因自身免疫功能失调而导致多系统多器官损害的自身免疫性疾病，表现为，机体免疫耐受功能丧失，免疫复合物清除障碍，血清中存在多种自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA(ds－DNA)抗体、抗组蛋白抗体等。研究发现，SLE患者的免疫系统中存在着许多异常，但主要是T淋巴细胞信号转导异常，其中最受关注的是IL－2转录调节异常和T细胞受体(TCR)信号异常［26］。

早在1981年，Altman等就发现在SLE动物模型中IL－2的产生及活性都存在缺陷，随后的大量研究也都证实了这一结果。近几年的研究表明，SLE患者体内IL－2水平及活性降低的主要原因在于T淋巴细胞内 IL－2 的转录调节出现异常［26－27］。正常情况下，IL－2的转录主要由结合在IL－2启动子上的大量转录因子调控，而这些转录因子的功能取决于细胞的激活状态，当这些转录因子与IL－2启动子的结合状态发生改变或出现异常时就可能导致IL－2的合成出现异常。影响IL－2合成的主要因素包括:

1 )环磷酸腺苷反应元件调节物(CREM)表达增加。在所有与SLE发病学相关的转录因子中，CREM和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)是最重要的两种，它们通过与IL－2启动子的－180位点结合来调节转录，磷酸化的CREB(pCREB)与IL－2启动子结合可以促进转录，而CREM被激活后，可取代pCREB结合到启动子上，抑制转录［28］。因此，胞内CREM/pCREB比值是影响IL－2转录的关键因素。最近研究表明，胞内CREM/pCREB比值主要与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV(CaMK－IV)和蛋白磷酸酶2Ac(PP2Ac)这两种酶的表达及活性有关［29－30］。CaMK－IV 的作用是在细胞核中直接促进CREM表达的增加并促进其与IL－2启动子结合，PP2Ac则主要参与pCREM在T淋巴细胞中的去磷酸化，因此 CaMK－IV和 PP2Ac的增加将导致 IL－2合成减少。研究发现，SLE患者 T淋巴细胞中CaMK－IV和PP2Ac都明显增加。

2 )活化T细胞核因子(NF－AT)增加。研究发现，SLE患者体内 NF－ATc2(NF－AT的一种亚型)的转录、表达及其与DNA的结合活性都明显增加，促使 NF－ATc2 与 IL－2 启动子 AP－1 位点结合增加，而这种结合的增加对IL－2启动子起着负性调节作用，最终导致 IL－2 产生减少［31］。

3 )p65/p50减少。生理条件下，核因子NF－κB的p65和p50亚单位组成p65/p50二聚体，其通过与IL－2启动子上的 NF－κB 位点结合来上调 IL－2的转录。SLE患者T细胞中p65亚单位减少而p50亚单位增加，因此p65/p50二聚体减少，IL－2的转录受到抑制［32－33］。

Humrich 等［34］发现，在疾病早期用抗 IL－2 抗体中和SLE小鼠体内的IL－2，可增加效应T细胞的高反应性，加剧Treg和效应T细胞之间的不平衡，并加重疾病的进程;而短期(24h)内3次腹腔注射IL－2 2μg则可以减弱这种不平衡，阻止疾病的进展并降低死亡率。究其原因，可能是SLE小鼠体内IL－2水平的减少导致外周CD4+Foxp3+Treg数目减少，而Treg的减少使得效应T细胞相对增加，这种不平衡最终加重了疾病的进程。大量的研究表明，SLE患者尤其是活动期患者的外周血中CD4+CD25+Treg数目减少或功能降低［35－36］。因此，逆转 Treg紊乱可能成为一种有前景的SLE治疗方法。

2.2.2 用于类风湿性关节炎的治疗

目前，大多数学者认为，类风湿性关节炎(RA)患者体内都存在着不同程度的CD4+CD25+Treg数目减少或功能降低，CD4+CD25+Treg异常可能参与了RA的发病并影响疾病进程。Ehrenstein等［37］发现，活动期RA患者外周血Treg功能降低，表现在对抗CD3和抗CD28单克隆抗体的刺激反应减弱，并且不能抑制激活的T细胞和单核细胞分泌促炎因子。也有研究发现，与正常组(n=9)相比，RA组患者(n=10)外周血中CD4+CD25+Treg的数目并没有明显的改变［(5.5±4.1)%vs(6.7±5.0)%，P＞0.05］，但RA患者关节滑液中CD4+CD25+Treg数目明显多于外周血［(12.0±4.8)%vs(5.5± 4.1)%，P＜0.01］，且关节滑液中CD4+CD25+Treg表达高水平的CTLA－4、GITR和Foxp3，然而关节滑液中CD4+CD25+Treg的增殖反应及其对效应T细胞增殖的抑制作用均减弱［38］。另外，Vittecoq等［39］研究发现，早期RA患者的一个免疫病理学特征是全血中的IL－2和INF－γ产生减少。因此，可以推断RA患者体内CD4+CD25+Treg数目的减少或功能的降低可能与缺乏IL－2有关。

2.3 用作免疫佐剂及其他

IL－2由于在激活T淋巴细胞增殖方面具有重要的作用，目前已被广泛用作疫苗佐剂，如用作乙型肝炎疫苗、单纯疱疹病毒疫苗、HIV疫苗等的制备。徐灿［40］等成功构建了同时含幽门螺杆菌尿素酶B亚单位基因和小鼠IL－2基因的重组活减毒鼠伤寒沙门菌核酸疫苗。体内研究表明，其对小鼠幽门螺杆菌感染具有免疫防护性，且免疫佐剂IL－2可提高核酸疫苗的免疫防护率(87.5%vs 62.5%，P＜0.05)。

研究发现，IL－2与内源性脑啡肽具有共同的抗原决定簇和相似的空间结构，因此它能竞争性地结合到中枢神经系统中阿片受体上，产生中枢和外周神经镇痛作用，其中，中枢镇痛作用主要通过阿片受体介导，而外周镇痛作用除阿片受体外可能还有其他分子的参与［41］。另有研究表明，IL－2可改善糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能，这可能与激活NO通路和增加SOD有关［42］。

3 抗白细胞介素－2受体单克隆抗体的应用研究

抗IL－2R单克隆抗体能显著降低临床器官移植中急性排斥反应的发生，联合用药时可减少激素的用量，具有毒副作用小、成本效益高等特点。Basiliximab(Simulect，舒莱)和 Daclizumab(Zenapax，赛尼哌)是目前已被广泛用于预防肾移植后急性排斥反应发生的抗IL－2R单克隆抗体，二者均以IL－2R的α亚基为靶点，而CD25主要表达于激活的T淋巴细胞表面。静止的T细胞仅表达中等亲和力的由β和γ亚基组成的受体，激活的T细胞则可表达高亲和力的 IL－2R 并分泌 IL－2，而产生的 IL－2通过自分泌和旁分泌作用与T细胞表面的IL－2R结合，促进T细胞的增殖与分化。应用CD25单抗则可封闭IL－2R 中的α 链，使 IL－2和 IL－2R 的结合受阻，抑制激活的T细胞进入细胞增殖循环，从而减少免疫应答致急性排斥反应的发生。

Basiliximab是一种具有高度特异性的人/鼠嵌合抗体，可通过抗体鼠源性可变区竞争性地与ILRα亚基结合而发挥作用。由于Basiliximab可变区全部为鼠源性，所以在嵌合时保持了原来的特异性及亲和力，与CD25的结合相当紧密。同时，Basiliximab人源化成分占75%，因而具有免疫原性低、副作用小等特点。该单抗于2003年在国内上市，临床上常与不同的免疫抑制剂联用，用于预防包括肾、肝、心脏等多种实体器官移植后急性排斥反应的发生。

Daclizumab是用于器官移植的第一个人源化单克隆抗体，含90%人IgG序列和10%鼠序列，由于抗体可变区大部分是人源性的，因此其与CD25的亲和力较 Basiliximab低。该单抗由罗氏公司于1998年在美国首次上市，临床上除用于预防肾移植的急性排斥反应外，还广泛用于其他实体器官移植的抗排异反应［43］。近年来，人们对Daclizumab用于治疗非感染性葡萄膜炎进行了大量的研究，早期研究表明，Daclizumab经静脉和皮下注射后均可安全有效地降低严重危及视力的非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者对常规性全身皮质激素或其他免疫抑制剂的依赖性，且耐受性良好。Reh等［44］初步考察了大剂量Daclizumab治疗活动性非感染性葡萄膜炎的安全性及有效性，5名受试者于第0和14天分别接受静脉注射Daclizumab 8和4 mg ·kg－1的诱导治疗，若受试者在3周后未达到预定疗效，则继续皮下注射 Daclizumab 2 mg·kg－1，每4 周1次，持续52周。结果，4名受试者的玻璃体混浊现象在第4周时得到明显改善，另一名受试者在第20周时也得到改善，且5人的平均视力明显提高，即ETDRS(糖尿病视网膜病变早期治疗研究)视力表上的目测字母数由69.2个增加到78.2个(P＜0.12，Wilcoxon配对符号秩检验)，同时患者对本品的耐受性好。此外，Sen等［45］首次尝试将高剂量Daclizumab用于治疗青少年自发性关节炎并发的后葡萄膜炎，结果表明，尽管Daclizumab有助于缓解患者的活动性炎症，但在治疗过程中需要对病人进行监视，以防止潜在副作用的发生，所以其安全性及有效性有待于进一步研究。此外，Daclizumab还被尝试用于治疗多发性硬化症及其他自身免疫性疾病［46－47］。

4 结语

近年来，有关 IL－2、CD4+CD25+Treg和自身免疫性疾病三者关系的研究日益增多，这对更加深入了解自身免疫性疾病的发病机制起到了非常重要的作用，并使得对IL－2的应用研究由抗肿瘤治疗逐渐扩展到对自身免疫性疾病的治疗。目前，笔者所在实验室也进行了这方面的研究，初步结果显示，舌下给予重组人 IL－2(rhIL－2)，对佐剂型关节炎大鼠具有一定的治疗作用。至于IL－2对胶原性关节炎大鼠的作用，尚有待进一步研究。

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Advances in Application of Interleukin-2 and Its Related Drugs

CHANG Rui－xue， YAN Tian－hua， WANG Qiu－juan， GUO Qing－long

(DepartmentofPhysiology，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Interleukin－2(IL－2)is a cytokine which plays an important and complex role in the immune regulation.IL－2 can enhance immune function by stimulating lymphocyte proliferation and increase the immune tolerance because of its ability to restrict T cell responses.Thus it can be used not only in the treatment of cancer and infectious diseases，but also in the suppression of autoimmune diseases.Advances in application of IL－2 and anti－IL－2 receptormonoclonal antibodieswere reviewed.

interleukin－2;autoimmune disease;immune tolerance;anti－IL－2 receptormonoclonal antibody

R 979.5

A

1001－5094(2011)01－0001－07

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.01.001

［接受日期］2010－11－26

*通讯作者:王秋娟，教授;

研究方向:心血管药理学;

Tel:025－83271341; E-mail:qjwangnj@sina.com

＊＊通讯作者: 郭青龙，教授;

研究方向:肿瘤药理学;

Tel:025－83271055; E-mail:qinglongguo@hotmail.com

(责任编辑:范鸣)