肺癌基本治疗方向的预测

中国医科大学(110001) 梁 晓

目前，肺癌是全世界最常见的导致死亡的肿瘤，2008年在美国有超过160，000人死于肺癌，而且在美国肺癌患者的5年生存率仅为15%[1]。这严重威胁着人类的生存与健康。尽管这些年来，肺癌诊治在诊断、手术、放化疗等方面有了一些新进展，但对于肺癌而言，5年生存率依然没有明显突破。不仅如此，对于经历过放化疗的患者以及体内其他器官都受到不同程度的损伤，最终导致患者生活质量的下降。

随着肿瘤干细胞(CSC)学说、靶向治疗和个性化治疗的提出和越来越清晰，或许清除CSC会从根本上改变肺癌治疗现状，靶向治疗和个性化治疗会明显减少治疗给患者造成的不良反应。此外，RobertA.Weinberg[2]总结的肿瘤的 10 个特征，使我们更加全面清晰地认识了肿瘤，或许我们可以以此为基础，多角度多方面的治疗肿瘤。本文通过对肿瘤干细胞、靶向治疗、个性化治疗和综合治疗的简单概括，总结了肺癌治疗的可能方向。

1 针对干细胞的治疗

传统的抗肿瘤药物杀死肿瘤细胞主要通过两种不同方法:一种是引诱DNA损伤;另一种是破坏有丝分裂或DNA复制[3]。然而这两种方法只能增加患者几个月的寿命，为了能够从根本上治疗癌症，MaxS.Wicha[4]等提出 CSC 假说，指出肿瘤起源于组织干细胞，正常干细胞恶化形成肿瘤干细胞，CSC发生不治疗癌症对称分裂，部分子代为肿瘤干细胞，其余为肿瘤细胞，构成肿瘤的主体;而CSC具有自我更新、抵抗治疗、启动肿瘤形成和导致肿瘤异质性的性质。从急性髓性白血病中分离出的表面标记为CD34+CD38－的CSC最早表明了CSC启动肿瘤形成[5]。将经过常规化疗的乳腺癌患者的肿瘤活检与预处理的肿瘤活检相比，发现前者CSC(CD24low/CD44+)被检测出的概率要高于后者[6-8]。Eramo A[9]等也报道，从原发性肺癌分离出的CSC对标准化疗表现出很高的抵抗力，这表明这些细胞本身存在高效的抵抗机制。另外据报道，胶质瘤干细胞能有效地识别并修复放射引诱的DNA损伤[10]。以上关于CSC能抵抗化放疗的证据解释了为何经理想治疗的肺癌依然容易复发。因此，针对CSC的治疗应该是根除肺癌的关键，也应是我们研究的重点方向。

2 靶向治疗

靶向治疗是通过抗肿瘤药物与肿瘤的特异性位点相结合并发生作用，从而杀死肿瘤细胞的一种治疗方法。目前常见的靶向治疗方法根据其作用位点的不同可以分为以下几种类型:表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂以及作用在过度表达的癌细胞或是特异性酶类的药物[11]。例如，血管生成抑制剂贝伐单抗是一种单克隆抗体，可以与VEGF相结合，抑制VEGF与受体的酪氨酸激酶区域结合。贝伐单抗与化疗联合治疗转移性结肠癌第一次证明了血管生成在肿瘤生长和播散中的作用[12]。这一研究结果表明血管生成抑制剂，尤其是贝伐单抗在恶性肿瘤治疗中的作用。其它靶向治疗方法是通过不同的机制在细胞增殖、凋亡受抑、血管生成、肿瘤进展或转移扩散等方面起作用，从而抑制或清除肿瘤，达到治疗肿瘤的目的。

此外，来自加拿大多伦多大学马格瑞特公主医院的科学家们利用两种天然的分子(叶绿素和脂质)构建了一种独特的纳米颗粒，并证实这种纳米颗粒有潜力适用于广泛的生物光子应用，通过它将装载的药物导入到肿瘤中进行靶向治疗可实现无毒、可生物降解和具有高度灵敏度的治疗特点。这也必将有助于靶向治疗今后的发展[13]。

靶向治疗疗效好，安全性高，不良反应低，改善生活质量等优势决定了它是当前及未来治疗癌症研究的方向。

3 遵循个性化治疗原则

吉非替尼是一种人工合成的小分子苯胺喹啉唑，主要作用是选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性[14]，在 IDEAL1和 IDEAL2研究中证实了阻断EGFR能缓解肺癌症状[15]。然而，一项评价吉非替尼疗效的IDEAL1研究发现，吉非替尼在日本人群中的有效率为27% ，而在欧洲人群中的有效率仅为11%，两组差异悬殊[16]。后来研究发现，亚洲人群EGFR基因突变率明显高于欧洲人群，从而解释了这个现象。由此，我们应意识到分子靶向治疗时应考虑到不同种族对药物疗效的影响。柳艳飞[17]等通过研究观察94例非小细胞肺癌患者ERCCl、XPD和XPA3个基因的多态性与其对含铂类方案化疗的近期疗效、生存期的关系发现，XPDLys/Gln和Gln/Gln基因型的1年生存率长于Lys/Lys基因型，OR=6.936，P=0.016。因此，患者个体所携带的不同基因，在肿瘤治疗中起着至关重要的作用，最终效具有很大差异性。因此，我们可建立一个基因标本库，从海量信息中甄别出部分基因在肿瘤发生、发展过程中的作用，为肿瘤治疗和预测提供有价值的依据。从而实现为不同患者制定不同的治疗方案，为患者提供量体裁衣的个性化服务，让患者接受最有效、最安全的治疗。

4 可考虑多角度多方面综合对付肿瘤

RobertA.Weinberg等[2]最近总结了肿瘤的 10大特征，即自给自足生长信号、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常、基因组不稳定和突变、抗生长信号的不敏感。我们可针对这些特征全面研究其机制，从而找出能抵抗肿瘤的最有效的措施。同时，我们可根据肿瘤不同特征多角度多方面清除肿瘤。当然，我们应认真研究不同药物之间的相互作用，防止其对机体产生毒性作用。这样可实现快速安全地治疗肿瘤，提高癌症患者的5年生存率。

传统化疗方法中一线治疗方案的昂贵，二线治疗方案的局限，以及发展到现在的第3代紫杉醇与铂类药物的合用等方法，虽然进一步提高了肺癌治疗的效果，但对常规化疗无效或不能接受联合化疗的晚期患者可用的药物仍很有限，据统计其有效率都在30%以下。同时由于其为细胞毒攻击方式，副作用大，患者的中位存活期不超过12个月[11]。因此我们应以肿瘤基本特征为根据，努力创新研制新药物、新方法，为肿瘤患者提供"量体裁衣"的治疗，做到尽量减少治疗时对正常组织的伤害和彻底治愈肿瘤，提高患者治疗后生存质量和5年生存率。

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