生物降解性形状记忆聚合物及其在生物医学工程方面的应用

门倩妮,朱光明＊,许硕贵

(1.西北工业大学应用化学系,陕西西安710129;2.第二军医大学长海医院骨科,上海200433)

生物降解性形状记忆聚合物及其在生物医学工程方面的应用

门倩妮1,朱光明1＊,许硕贵2

(1.西北工业大学应用化学系,陕西西安710129;2.第二军医大学长海医院骨科,上海200433)

综述了生物降解性形状记忆聚合物如聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯等的最新研究进展及其形状记忆机理。聚乳酸、聚己内酯和聚氨酯分别是通过相态转化、物理或化学交联以及相分离来实现形状记忆特性的。着重讨论了生物降解性形状记忆聚合物在生物医学工程领域的应用研究现状,详述了其在药物缓释、医疗器械、骨组织以及手术缝合线方面的应用,并展望了生物降解性形状记忆聚合物今后的发展前景。

聚乳酸;聚己内酯;聚氨酯;生物降解;形状记忆聚合物;生物医学工程

0 前言

生物降解性形状记忆聚合物是一种新型的生物医用材料,与传统的医用形状记忆合金相比,具有可回复形变量大、记忆效应显著、感应温度低和易加工成型等优点,同时兼具优异的生物相容性和宝贵的生物降解吸收性,广泛应用于骨组织内固定[1]、血栓治疗[2]、手术缝合线[3]、血管手术夹[4]、人造器官修复[5]和药物释放[6]等生物医学工程领域,充分显示了生物降解性和形状记的忆双重优越性,适应了生物医学聚合物的发展潮流,倍受科学界专家学者的广泛关注。

1 生物降解性形状记忆聚合物的种类

1.1 可生物降解形状记忆聚乳酸

高相对分子质量的聚D,L-乳酸大分子呈无规则缠绕的无定形状态,其玻璃化转变温度(Tg)为55℃左右,在 Tg以上5～10℃的范围内,玻璃态转变为橡胶态,在外力的作用下,材料的伸长导致分子链的空间排布有了方向性,使分子链不得不顺着外力场的方向舒展开来,当这种变形至期望的形状时,在保持应力的条件下,将材料冷却,使可逆相进入玻璃态,分子链被冻结,材料硬化成稳定的固形体;另一方面,由于大分子的缠结阻止了分子间的滑移,当变形后的固形体在被加热至橡胶态时,热运动力图使分子链无序化,以便回复到卷曲状态,这就形成了回复力,变形后的固形体回复至原来的形状,即完成了一个记忆循环[7]。表1列出了一些不同相对分子质量的聚D,L-乳酸的形状记忆效应[3]。

表1 不同相对分子质量的聚乳酸的形状记忆特性Tab.1 Shapememo ry characteristics of poly(lactide acid) with different relativemolecular weight

1.2 可生物降解形状记忆聚己内酯

聚己内酯属于半结晶性聚合物,温度一旦达到其熔点(64℃)即呈熔融状态,不具有形状记忆特性。利用物理方法(如辐射交联)或化学方法(如过氧化物)交联后,聚合物被加热到其熔点以上时不再熔融,而是呈高弹态,因此,可以施加外力使其变形,在其形变状态下冷却结晶,冻结应力。当再加热到熔点以上时,结晶熔化,应力释放,材料回复到原来的赋形状态,完成一个记忆循环。

Lendlein等[8]采用聚己内酯二醇与甲基丙烯酰氯反应生成聚己内酯二甲基丙烯酸酯,其含有双键结构,可发生交联,形成交联网络结构,以实现形状记忆特性。朱光明等[9]采用γ射线对聚己内酯与多官能度聚酯丙烯酸酯(PEA)进行强化辐射交联。结果表明,含有双键的多官能度单体对辐射交联具有明显的促进作用。交联后材料的最大形变率可达到800%～900%(聚氨酯的最大形变率为400%),可回复形变量大,感应温度低,形变回复温度在55℃左右,可以应用于人体等低温场合。此外,Kyung等[10]成功合成了多面体低聚倍半硅氧烷-聚己内酯(POSS-PCL)物理/化学交联双网络结构的远鳌聚合物,当POSS含量较高时,温度分别在 Tg,PCLTm,POSS时具有2个高弹平台。Behl等[11]发现聚己内酯-聚环己基甲基丙烯酸酯共聚物(PCHMA)网络在聚己内酯质量分数为35%～60%时具有三形状效应,即可实现由形状A到B再到C的转变,其中PCHMA相和聚己内酯相都起到固定暂时形变的作用。

1.3 可生物降解形状记忆聚氨酯

由二异氰酸酯与具有一定相对分子质量的端羟基聚醚或聚酯反应生成氨基甲酸酯的预聚体,再用多元醇如丁二醇等扩链后即可合成具有微相分离结构的多嵌段聚氨酯。这种嵌段聚氨酯分子的软段部分(聚酯或聚醚链段)和硬段部分(氨基甲酸酯链段)的聚集状态、热行为是不一样的。由线形聚酯或聚醚构成的软段部分的 Tg较低,具有一定的结晶度,且熔点不高。硬段的氨基甲酸酯链段聚集体由于其分子间存在氢键,具有较高的 Tg。聚氨酯分子结构的这种异同性导致分子间发生相分离。这种两相结构赋予聚氨酯分子形状记忆功能。其中软段的聚酯部分为可逆相,硬段聚集成的微区起物理交联点的作用。通过调节聚氨酯分子中软、硬段组分的种类、含量等,可获得具有不同记忆温度(-30～70℃)的聚氨酯形状记忆材料[12-13]。可生物降解形状记忆聚氨酯一般以聚己内酯、聚乳酸、聚乙交酯或聚乙丙交酯等聚酯作为软段,以2,6-二异氰酸酯、1,4-二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯等[14]脂肪族二异氰酸酯为硬段,它们在体内降解产物安全且无毒副作用。

Zhu等[15]报道了聚氨酯离子聚合物的形状记忆效应和可逆相的结晶过程。结果表明,硬段中的离子基显著减慢了可逆相的晶体增长。当物理交联作用足够强,结晶速率对形变固定比率起决定作用;相反,当物理交联作用被削弱,结晶速率对形变固定比率影响减小。A lteheld等[16]用端羟基星形预聚物和脂肪族二异氰酸酯反应制备了一种新型交联结构的可降解形状聚氨酯。这种端羟基星形结构的预聚物中间的链段较小,使其更易降解,其形状记忆特性是通过星形预聚物的三元醇和四元醇引发剂构成的交联点实现,材料的转变温度可通过预聚物的 Tg来调节。Pamela等[17]合成了一种以POSS作为硬段的生物降解性热塑性聚氨酯。结果表明,硬段中引入 POSS使得材料在 Tg以上弹性优越,这主要归因于 POSS结晶化所形成的物理交联点。

2 在生物医学工程领域的应用

2.1 在药物缓释中的应用

Christian等[18]采用外消旋乳酸单体/乙二醇共聚的四羟基螯合物与由脂肪族二异氰酸酯合成的聚氨酯共聚制备可生物降解的热致型形状记忆网状物,并将其作为担载药物的基体,他们给出可降解的形状记忆网络控制药物释放的一种模型,相关作用机制如图1所示。

将材料加工成图1中最左边的形状,担载药物颗粒后,在 Tg以上对其施加外力,赋形成为图1中的第二种形状,然后通过微创手术技术植入人体病灶部位,在体温的热驱动下发生形状记忆效应,形状回复到起始展开的状态,以实现药物释放。在完成了治疗目的后,可自行在人体内发生降解,而不须二次手术将其取出。

图1 药物缓释作用机理Fig.1 Mechanism for controlled drug release

Nagahama等[19]由交联星形支化的ε-己内酯和己二异氰酸酯制备可生物降解的形状记忆聚合物网络。结果表明,该网络结构不但能够在低温下发生响应,而且还具有敏锐的热转变温度。在37～39℃温度范围内加热,有90%的形状可得到回复;42℃下,10 s内即可达到完全形变回复。此外,在该网络结构中添加茶碱等药物的形状记忆材料,还可以被用来控制药物释放,在磷酸缓冲液(p H=7.4)中持续释放茶碱的时间长达1个月。

Xiao等[20]等用交联的聚己内酯作为药物载体,通过添加聚癸二酸酐,用溶液铸膜法合成了一种具有生物降解性且降解速率可调的形状记忆复合材料。另外,添加聚癸二酸酐不会对聚己内酯的形状记忆性产生影响。

2.2 在医疗器械中的应用

利用生物降解性形状记忆聚合物的形状记忆特性,可以将其应用于各种医疗设备的智能控制系统中。它被用作医疗器械的最大优势就是利用其形状记忆优势,以很小的形状被植入,然后在温度刺激下形变回复,起到治疗的作用。

M aitland等[21]设计了一种基部缩小的动脉瘤模型,在体外模拟了用发泡形状记忆聚合物制得的装置膨胀充满动脉瘤的过程。该发泡的形状记忆聚合物是由己二异氰酸酯、N,N,N′,N四(2-羟丙基)乙二胺和三乙醇胺组成,其 Tg为45℃,具有开孔泡沫结构,如图2(a)所示。在 Tg以上将发泡的形状记忆聚合物在与红色二极管激光器相连的漫反射光纤维上压缩赋形成泡沫崩塌形状,如图2(b)所示,接着冷却至室温定形,然后将其输送到动脉瘤模型中。结果发现,在激光加热的刺激下,发泡的形状记忆聚合物在体外动脉瘤模型内发生膨胀。Ward等[22]用同样的材料设计制造了一种由可扩张的形状记忆聚合物支架和与支架一端相连的可膨胀的形状记忆聚合物泡沫材料组成的装置,并连有激光加热设备。当其被植入到一个模拟人体脑动脉瘤的模型中时,支架在载瘤动脉中撑开血管,以提供通畅的血流通道,泡沫材料即可完全充满动脉瘤内腔,在瘤内作为栓子,起到闭塞动脉瘤的作用。图3为支架和发泡材料进行形状回复过程的正面和侧面效果图。

图2 形状记忆聚合物泡沫Fig.2 Shape memo ry polymer foam

图3 形状记忆聚合物支架-泡沫装置在动脉瘤模型中的形状回复过程Fig.3 Shapememo ry polymer stent-foam device in the fusiform aneurysm model

Shadi等[23]报道了以聚氨酯/聚己内酯共混物作为一种可植入的且具有形状记忆特性的心血管支架。研究表明,通过改变共混物的组成和结晶条件,可调节形变回复温度。当聚氨酯/聚己内酯组成比为70/30时,其形变回复温度被调控至人体温度;同时,优异的生物相容性也证实了它在医学领域中潜在的应用前景。

2.3 在骨组织中的应用

脂肪族聚酯类形状记忆聚合物由于其本身的可降解性和生物相容性,可用于骨折的内固定。Langer等[4]报道了用聚乳酸形状记忆材料来固定断裂骨头的方法,聚乳酸最终会被降解和吸收而不会对伤口和人体有危害,无须二次手术,减轻了病人的痛苦。M igneco[24]和Sabine等[25]分别报道了可生物降解脂肪族聚酯(聚丙三醇-十二烷酸酯)和具有形状记忆特性的聚己内酯二甲基丙烯酸酯网络(PCLDMA)可作为骨组织支架应用于骨组织中。PCLDM A的形变回复率高达93%,转变温度为54℃,避免了手术过程中在体温环境下发生的不必要的形变回复,利于植入手术的进行。另外,PCLDMA被证实对多种生物体细胞都有很好的生物相容性。

2.4 在手术缝合线中的应用

聚乳酸等形状记忆材料在手术缝合和绑缚血管方面还具有特殊的应用。Lendlein等[26]研究发现聚乳酸等形状记忆材料作为手术缝合线,具有可控的内应力,在使用时以松弛的状态缝合伤口,当温度升高到其形状回复温度时,由于预置的回复力使手术缝合线收紧,缝合伤口。若将材料末端二次成型为收紧的打结状态,则在温度刺激下,会自行打结。将要绑缚的血管末端插入二次成型后的形状记忆材料空腔内,然后通过一定温度的生理盐水使其回复到最初的形状,可以紧紧地绑住血管从而起到止血的作用[4]。

3 结语

生物降解性形状记忆聚合物与传统的医用形状记忆合金相比,具有优异的形状记忆特性(高的应变固定率、可控的应变回复速率)、优良的生物相容性以及宝贵的生物降解吸收性,且易加工成型,是难得的生物医用材料。此外,研究者亦可通过材料结构设计来调控其降解速率、形状回复温度以及力学性能,以实现不同的医疗用途,有望部分替代形状记忆合金,用于力学性能要求相对较低的外科植入物。通过微创手术技术,升温后对生物降解形状记忆聚合物施加外力以使其发生形变,以压缩的形状通过很小的切口植入人体,然后在体温的刺激下回复原始形状以实现医疗用途,最终被人体吸收、降解为小分子,并随正常的新陈代谢排出体外,无须再次手术[27]。这一技术使一些常规方法难于完成的手术得以进行,在特殊的人体手术过程中起到非常简便的作用。随着生物降解形状记忆聚合物研究的不断深入,预期其在微创手术领域会有更广泛的发展前景,相信生物降解形状记忆聚合物会为风险高、难度大的治疗带来新突破,为人类健康带来福音。

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Biodegradable Shape Memory Polymers and Their Application in Biomedical Engineering

M EN Qianni1,ZHU Guangming1＊,XU Shuogui2
(1.Department of App lied Chemistry,Northwestern Polytechnical University,Xi’an 710129,China;2.Department of Orthopedics,Changhai Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)

The latest advances in biodegradable shapememory poly(lactide acid),polycaprolactone,and polyurethane were review ed.The shap memory mechanism s,including phase transforming,physical or chemical cross-linking and phase separation were discussed in briefly.The applications of biodegradable shape memory polymers in drug release,medical instrument,surgery seam,and bone tissue engineering were introduced and discussed.In addition,their trends of development in the future were prospected.

poly(lactide acid);polycaprolactone;polyurethane;biodegradation;shape memory polymer;biomedical engineering

TQ324.8

A

1001-9278(2011)04-0017-05

2010-11-11

＊联系人,gmzhu@nwpu.edu.cn