伏立康唑治疗血液病并发肺部侵袭性真菌感染13例

林瑞祥 张洪红

【摘要】 目的观察探讨伏立康唑治疗血液系统疾病并发肺部侵袭性真菌感染的效果及不良反应。方法 回顾性分析13例血液系统疾病合并肺部侵袭性真菌感染患者的临床资料，7例患者初治即使用常规剂量伏立康唑，5例在氟康唑无效情况下改用伏立康唑，1例患者联合使用卡泊芬净及伏立康唑。结果 13例患者有效10例（其中治愈7例，改善3例），无效2例，死亡1例。副反应：肝功能异常2例，1例为谷丙转氨酶及谷氨酰转肽酶轻度升高，1例出现轻度黄疸，2例出现一过性低钾血症，未出现一次性视觉障碍，不需要停止伏立康唑进行治疗。肺部侵袭性真菌感染患者有效率为76.9%。结论 伏立康唑治疗血液系统疾病并发肺部侵袭性真菌感染安全有效,副作用小。

【关键词】 真菌感染；侵袭性；伏立康唑

Clinical analysis of Voriconazole in the treatmen t of invasive fungal infections of the patients with blood diseases LIN Rui-xiang, ZHANG Hong-hong.Department of Hematdogy, Armed Police Corps Hospital in Fujian, Fuzhou 350001,China

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and adverse effects of Voriconazole in the treatment of invasive fungal infections （IFI） of the patients with blood diseases. Methods The clinical manifestations and treatment of 13 cases of IFI patients with blood diseases were retrospectively analyzed. 7 cases were used Voriconazole initially,5 cases used Voriconazole when Fluconazol was inefficient. 1 case used Caspofungin and Voriconazole together. Results 9 cases was effective（cured 7,improved 3）, 3 cases was ineffective, 1 case died. Adverse effects associated with Voriconazole were significant transaminitis, 2 cases occured dverse reaction,one showed GPT and GTP setting up slightly, the other showed jaundice slightly, 2 cases were transient kaliopenia. Transient ocular toxicity did not happened, It was not necessary to stop Voriconazole for reducing those adverse effects.The efficacy on invasive fungal infections of the patients with blood diseases was 76.9%. Conclusion Voriconazole is effective and safe in the treatment of IFI with blood diseases.

【Key words】 Fungal infection; Invasive; Viriconazole

作者单位：350001 武警福建总队医院血液科

大部分血液病患者免疫机能低下，随着造血干细胞移植在血液病治疗中的广泛应用，以及血液病治疗过程中使用免疫抑制剂、化疗药物、糖皮质激素及广谱抗菌素，造成肺部真菌感染逐年增多，已经成为血液病患者重要的死因之一。本文回顾性分析近3年来我科用伏立康唑治疗血液系统疾病合并肺部真菌感染患者13例，并对临床疗效及药物的不良反应进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析武警福建省总队医院血液科近3年间收治的血液系统疾病合并肺部侵袭性真菌感染患者13例。其中男7例，女6例，平均年龄46.2岁，其中急性髓性白血病5例，急性淋巴细胞白血病3例，慢性粒细胞性白血病异基因造血干细胞移植2例，多发性骨髓瘤1例，骨髓增生异常综合征1例，原发性血小板减少性紫癜1例。所有患者均出现咳嗽、发热，体温最高达39.8℃，2例患者出现咯血，4例患者出现不同程度的胸痛，所有患者肺部CT均发现感染病灶，2例肺部CT表现为典型的晕轮征及空气新月征，4例表现为靠近胸膜多发的，边缘模糊的结节样阴影。其余表现类似普通肺部炎症。

1.2 诊断 1例接受CT引导下经皮肺部穿刺活检，确诊为肺部曲霉菌感染，11例均为临床诊断，1例拟诊（具体参照中国侵袭性肺部真菌感染工作组制定的诊断标准）［1］。所有患者均接受G试验（1，3-β-D-葡聚糖检测），7例患者为阳性（包括确诊患者），阳性率为53.8%。

1.3 治疗方案 所有患者均接受标准剂量伏立康唑治疗，首日负荷剂量，0.4 g/次静脉滴注，1次/12 h，而后维持剂量0.2 g静脉滴注，2 次/d；体温正常后改为口服，200 mg/次，2次/d。其中12例疗程为7～42 d，1例慢性粒细胞性白血病接受卡泊芬净和伏立康唑联合抗真菌治疗14 d后改单药伏立康唑口服继续抗真菌，共治疗3个月余，复查肺部CT提示病灶逐渐缩小并完全吸收后停药。所有患者均定期复查血常规及肝肾功能。

2 结果

2.1 一般情况 13例患者中，7例临床症状完全缓解，影像学复查提示病灶消失，判断为治愈，3例患者临床症状缓解，影像学提示病灶缩小但未完全消失判断为改善，2例无效，1例慢性粒细胞白血病患者治疗过程中死于移植后弥漫性肺泡出血。7例G试验阳性者治愈4例，2例改善，1例无效。

2.2 不良反应 2例出现肝功能异常者经护肝、退黄处理后肝功能恢复正常，低钾血症者予口服补钾后血钾恢复，1例干细胞移植术后患者出现他克莫司血药浓度升高，将他克莫司减量为后血药浓度恢复正常。

3 讨论

侵袭性真菌感染（IFI）又称为系统性真菌感染，其好发因素有器官移植、糖尿病、免疫功能异常、长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗、粒细胞缺乏、广谱抗生素、体内各种导管的留置等。近年来，其发病率和死亡率均呈上升趋势。血液病患者由于自身免疫机能低下，且大部分患者均有接受化疗、长时间的糖皮质激素治疗、使用广谱抗菌素等真菌感染的好发因素，使得IFI已经成为血液病患者重要的死亡原因之一。IFI最常见的感染部位为肺部，常见的真菌为念珠菌和曲霉菌。近年来IFI的诊断已经有了一些新的手段，如G试验、GM试验（半乳-甘露聚糖检测）等。但总的来说IFI的诊断仍然极为困难，真菌培养的阳性率很低，需要周期较长，组织病理学检查（如CT引导下的肺部穿刺活检）可以视为真菌判断的金标准，但血液病患者往往存在粒细胞缺乏、血小板低下、凝血功能不良等因素，使得能接受创伤性检查的机会很少。大部分患者的诊断仅仅停留在临床诊断或是拟诊上，因而G试验、GM试验等就成为临床上极其重要的诊断手段。目前临床上常用的抗真菌药物大致可分为如下几类：1、三唑类，如氟康唑和伊曲康唑；2、多烯类，如二性霉素B及其脂质体；3、棘白菌素类:包括卡泊芬净、米卡芬净等；4、嘧啶类: 5-氟胞嘧啶（5-FC）。伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药物，其机制是抑制麦角甾醇的生物合成素P450 介导的14α- 甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性［2］。其抗真菌谱广，抗真菌活性较强。对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、球孢子菌、隐球菌和其他真菌均有活性。在本组病例中伏立康唑治愈率和有效率分别为53.8%和76.9%。G试验阳性者有效率为85.7%。不良反应主要为肝功能异常、低钾血症，其中1例患者因移植后较长时间处于粒缺状态，且不能中断口服他克莫司抗排异，前后共接受了长达3个月的伏立康唑治疗，也仅出现较轻的谷丙转氨酶及谷氨酰转肽酶升高。上述不良反应均较轻，经对症处理后恢复正常。

综上所述，血液病合并肺部侵袭性真菌感染的确诊较为困难，大部分患者需要在临床诊断或是拟诊的情况下接受抗真菌治疗，伏立康唑抗真菌谱广、有效，不良反应较轻，具有广阔的应用前景，是血液病合并侵袭性肺部真菌感染较好的治疗选择。

参考文献

［1］ 中国侵袭性肺部真菌感染工作组.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）.中华内科杂志，2006，45（8）：697-700.

［2］ Aralikatti A， Dean S， Shah S. The use of voriconazole in the treatment of cylindrocarpon keratomycosis. Cornea，2009，28（2）:217-218.