新型尿素乳膏制备工艺的研究

赵东坤

新型尿素乳膏制备工艺的研究

赵东坤

尿素乳膏主要用于治疗手足皲裂、鱼鳞病、灰指甲、冻疮、湿疹等疾患，也可用于皮炎［1］，是医院常用的乳膏剂之一。所谓新型尿素乳膏，即是采用逆相转型法(逆转相法)进行配制的尿素乳膏。通过正交实验，对尿素乳膏处方进行优选，提高了制剂的质量。

1 仪器与材料

pHS-3B精密pH计;751-G型紫外分光光度计(上海分析仪器厂);UV230+紫外-可见检测器:大连依利特分析仪器有限公司;MCU-15测微目镜:上海大庆光学仪器厂;尿素对照品，20 mg，批号110781-200612，中国药品生物制品检定所;尿素:批号20080813，湖南省芙蓉联合制药厂。

2 研究内容

2.1 正交实验设计 以乳化剂(蜂蜡/硼砂)、液体石蜡用量、硬脂酸用量3个因素为考察因素，以各样品油球粒度为指标，用正交实验L9(34)表布点试验，优选最佳处方配比，以提高制剂的质量。见表1。

尿素乳膏的处方组成:

尿素20 g 液状石蜡112 ml

硬脂酸15 g 蜂蜡24 g

石蜡26 g 硼砂1 g

纯化水33 ml

表1 因素水平表

处方中油相为液状石蜡、石蜡、硬脂酸、蜂蜡;水相为尿素、硼砂、纯化水;处方系蜂蜡-硼砂为基础制成的水/油型乳剂，蜂蜡的游离脂肪酸和硼砂中和成钠皂，是很好的乳化剂［2］。

乳化剂对乳膏的形成与稳定起着至关重要的作用，且蜂蜡作为类脂类基质，可用于增加乳膏稠度。液状石蜡用于调节基质的稠度。硬脂酸的用量直接影响乳膏的硬度。

2.2 样品的制备(采用逆向转型法) 按处方精密称取尿素20 g，处方中其余成分按照L9(34)正交表进行实验，按照逆向转型法进行制备。油相:按处方精密称取液状石蜡、石蜡、硬脂酸、蜂蜡在水浴上加热熔化，用细布滤过，并保持温度约90℃左右，备用。水相:精密称取尿素、硼砂溶解在纯化水中，加热至约85℃，备用。在400 r/min的速度搅拌下，先将油相的2/5缓缓加入水相中，搅拌至初乳形成(开始乳化搅拌时温度90℃)。待乳剂温度降至70℃时，将搅拌速度调快为700 r/min，将初乳加入余下的3/5油相，使先前形成的水包油型初乳迅速转型为油包水型乳剂，然后，逐渐将搅拌速度调慢至300 r/min，在乳剂温度降至50℃时，停止搅拌，即得。

2.3 尿素乳膏质量的评价

2.3.1 油球粒度测定 油球粒度是评价乳剂优劣的重要指标，对乳膏的稳定性有较大影响［3］。平均粒径较小、粒径分布均匀，是乳膏成品质量和储存稳定性明显提高的重要保证。取30%甘油滴于载玻片上，用玻棒沾取试验样品少量，分散于30%甘油液滴中，盖上盖玻片，置显微镜下观察，每个样品量取并记录油球直径各100个，即得各样品油球粒度。结果见表1～2。

2.3.2 含量测定 通过含量测定，观察不同的考察因素对尿素乳膏中尿素的含量有无影响。

2.3.2.1 样品液的制备 精密称取尿素乳膏约1 g，用乙醚45 ml分3次将其调匀后定量转移至分液漏斗中。每次用水20 ml提取5～6次，合并提取液，并用乙醚20 ml洗涤提取液1次，分取水提取液置200 ml容量瓶中。乙醚液再用水洗1～2次，每次20 ml，洗液合并于200 ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

2.3.2.2 对照品溶液的制备 精密称取105℃干燥至恒重的尿素对照品50 mg，置100 ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

2.3.2.3 基质溶液的制备 精密称取约1 g乳膏基质，按样品液1 g制备方法制备，即得。

2.3.2.4 供试品溶液的制备 取1.2.2相下滤液2 ml，离心取上清液，0.45 μm微孔滤膜滤过，即得。

2.3.2.5 紫外吸收光谱 取样品液、对照液和基质溶液各4 ml，分别置于25 ml容量瓶中，精密加入对二甲氨基苯甲醛试剂10 ml，加水至刻度，摇匀。放置15 min后，置1 cm吸收池中［4］。在紫外分光光度计380～480 nm波长范围扫描。结果表明，尿素在426 nm波长处有最大吸收，基质对样品的测定无干扰。

3 结果

3.1 正交试验的结果与分析

3.1.1 正交试验结果 见表2。

表2 尿素乳膏配制工艺正交实验结果

根据表1～2所示的计算结果，RA＞RC＞RB，这说明影响油滴粒径的最主要因素是乳化剂组分的配比，硬脂酸用量的影响次之，而液体石蜡用量对油滴粒径的影响最小。

根据上述分析，可以确定尿素乳膏处方的最优组合为A2B2C3。

直观分析以各因素水平为横坐标，油滴粒径为纵坐标作图(图1)。

图1 油滴粒径因素指标关系图表

方差分析油滴粒径方差分析见表3。

3.1.2 正交实验结果分析

3.1.2.1 直观分析 由表3可以看出，尿素含量各数据间无明显差异，故不作为评价指标。将油滴粒径作为主要考察目标，对所得数据进行分析，由表3中的R值及图2中因素指标关系可知，影响因素大小顺序为A ＞C＞B，即乳化剂组分配比、硬脂酸用量、液体石蜡用量。

图2 尿素标准曲

3.1.2.2 方差分析 由表3可知:因素A对指标影响显著，因素B、C的影响不显著。油滴粒径的次序为:A2＜A3＜A1，C3＜C1＜C2，B2＜B1＜B3，综合评判，确定较佳提取工艺条件为A2B2C3;即乳化剂(蜂蜡/硼砂):24/1，液体石蜡用量:560 ml，硬脂酸用量:7.5 g。

3.2 含量测定的结果

3.2.1 标准曲线 线性关系考察结果见表，以吸收度为纵坐标(Y)，以尿素对照液的量为横坐标(X)，进行线性回归统计，得回归方程为Y=0.0881X+0.2297(R2=0.9990)。结果表明，尿素浓度在30-180ug/ml范围内其浓度与吸收度呈线性关系。

表4 油滴粒径方差分析

表4 尿素标准曲线结果

3.2.2 精密度 精密吸取同一批供试品溶液10 ml连续5次测定含量，精密度结果见表5。精密度系指用该法测定同一匀质样品的一组测量值彼此符合的程度，它们越接近就越精密，常用相对标准(偏)差(RSD)表示。结果显示，本次试验的精密度符合相关要求。

表5 精密度实验结果(n=5)

3.2.3 稳定性 精密吸取同一批供试品溶液，分别在配制完毕后0，1，4，8，24 h进行测定，RSD值为0.64%，结果表明供试品溶液在室温下放置24 h稳定。

3.2.4 重现性 按供试品溶液制备方法处理同一批样品5份，依次测定尿素的含量，重现性的RSD值为0.43%(n= 5)，结果表明方法重现性良好。

3.2.5 回收率试验 按处方比例精密称取空白乳膏基质1.0 g 5份，精密加入尿素对照品 0.10 g，5份结果分别为99.6%、99.2%、99.9%、98.8%、99.7%。平均回收率为99.4%，RSD为0.50%。回收率是验证仪器稳定性的一个重要指标，仪器越稳定，回收率的范围就越小。结果显示，本次试验的回收率符合相关要求。

3.2.6 显色后稳定性考察 取3个不同浓度的对照液，显色后测其不同时间下的吸收度，结果见表6。表6结果显示，在显色后15～25 min吸收度最大且最稳定，回收率最高，所以选定在显色后暗处放置20 min后测定吸收度。

表6 显色后稳定性考察

3.2.7 含量测定 取正交实验的9个样品，依法制备供试品溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10 ml，进行含量测定，结果见表2。

4 讨论

4.1 pH对测定的影响 测定必须在强酸性条件下进行。因为在强酸性条件下，尿素可与对二甲氨基苯甲醛形成稳定的有色化合物，在30～180 μg/ml浓度范围内符合朗伯比尔定律，线形关系很好［7］。

4.2 试液对测定的影响 结果表明，试液对测定影响很大，同一批号试液储存时间不同，可影响吸收度的测定值［8］。因此，试液必须新鲜配制。

［1］ 张流明.尿素乳膏的研制.海峡药学，2003，15(1):13．

［2］ 南京药学院药剂学教研组编.药剂学.第2版.北京:人民卫生出版社，1985:387-388．

［3］ 张辉.尿素霜的处方改进.黑龙江医药，2002，15(6):442．

［4］ 徐凤梅.紫外分光光度法测定尿素乳膏含量.天津医药，2002，14(2):61．

［5］ 朱学骏.现代皮肤病性病诊疗手册.第2版.北京:北京医科大学出版社，2001:86．

［6］ 张润清，吴海玲，滕世虎.尿素乳膏制备工艺的改进.中国民康医学，2008，20(21):61．

［7］ 雍德卿.实用医院制剂注解.北京:人民卫生出版社，1998: 224-236．

［8］ 中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范.第2版．北京:中国医药科技出版社，1995:134．

255036 山东淄博市中心医院

2.3.2.6 标准曲线的绘制 精密吸取尿素对照液1，2，3，4，5，6 ml，分别置于25 ml容量瓶中，精密加入对二甲氨基苯甲醛试剂10 ml，加水至刻度，摇匀。放置15 min后，置1 cm吸收池中，以10 ml水做空白按同法操作，在426 nm波长处测定其吸收度。

2.3.2.7 精密度考察 精密吸取同一批供试品溶液10 ml连续6次测定含量，计算精密度。

2.3.2.8 稳定性考察 精密吸取同一批供试品溶液，分别在配制完毕后0，1，4，8，24 h进行测定，考察稳定性［5］。

2.3.2.9 重现性 按供试品溶液制备方法处理同一批样品5份，依次测定尿素含量，考察重现性。

2.3.2.10 回收率 按处方比例精密称取空白乳膏基质1.0 g 5份，精密加入尿素对照品0.15 g，按供试品溶液制备方法制备加样回收供试品溶液，测定尿素的含量，计算回收率［6］。

2.3.2.11 含量测定 取正交实验的9个样品，依法制备供试品溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10 ml，进行含量测定，结果见表2。