常见空气污染的表观遗传效应研究进展

谭 聪，金永堂 综述

常见空气污染的表观遗传效应研究进展

谭 聪，金永堂 综述

(浙江大学医学部公共卫生学院环境医学系环境表观遗传实验室，浙江杭州310058)

空气污染与多种疾病有关。近年来，越来越多的研究表明，表观遗传学修饰通常发生在疾病的早期，并且，与遗传学变化相比，表观遗传学修饰在疾病发生、发展中的作用更为重要。因此，对空气污染表观遗传效应的研究，能更全面地反映空气污染物与基因组的交互作用在疾病发生中的作用。同时，为减少高危人群空气污染的暴露及其引发的有害效应，空气污染的表观遗传学生物标志鉴定是采取及时有效预防措施的有力保证。

空气污染;颗粒物;多环芳烃;苯;电离辐射;表观遗传学

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2011，40(4):451-457.］

环境中有毒有害物质的暴露可导致出生畸形、癌症等疾病。通常认为环境暴露可引起DNA碱基序列的改变，进而影响基因表达，导致有害效应的产生。然而，越来越多的研究表明，环境暴露，尤其是早期的环境暴露，能引发表观遗传学改变，而且这些改变是生命后期疾病发展的基础，并可能遗传给后代。因此，环境表观遗传效应的研究能更全面地阐述环境与基因组的交互作用在疾病发生中的作用。大气圈与人类健康息息相关，空气污染与人群多种疾病密切相联，包括呼吸系统疾病、心血管系统疾病、癌症等。空气污染是指由人类活动或自然过程引起某些物质或能量在空气中达到一定的浓度并持续一定的时间后，危害人类及其它生物、破坏人造材料及建筑或改变天气及气候的现象［1］。空气污染物按其属性，一般可分为物理性(如:电离辐射、电磁辐射、噪声等)、化学性(如:颗粒物、苯、多环芳烃等)和生物性(经空气传播的植物花粉和病原微生物等)三类，其中以化学性污染物种类最多、污染范围最广。我们就近年来空气污染在表观遗传学研究方面所取得的进展作一综述。

1 颗粒物(particulate matter，PM)

颗粒物是对人类健康危害最大的空气污染物之一［2］，其暴露与心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有关。在颗粒物暴露相关效应的发生机理中，表观遗传学发挥的作用日益凸显。

1.1 可吸入颗粒物(inhalable particle，PM10)和细颗粒物(fine particle，PM2.5) 在多种疾病的发病过程中，全基因组低甲基化起重要作用［3］。近年来，有关全基因组甲基化水平(通过转座重复序列Alu和LINE-1甲基化水平来估计)与颗粒物暴露的人类研究发现，特征性暴露于PM10的钢铁厂工人其外周血 Alu和LINE-1甲基化水平与长期暴露于PM10呈负相关［4］。同样，对波士顿地区规范性衰老研究(NAS)中的1097份全血DNA样本的研究也发现，LINE-1甲基化水平与黑碳颗粒暴露(交通排放颗粒物污染的标志)呈负相关［5］。

体外研究发现颗粒物暴露能引发活性氧(ROS)的产生［6］，而ROS可能导致全基因组低甲基化［7］。进一步的体内研究发现，颗粒物暴露(包括黑碳颗粒和PM2.5)与高同型半胱氨酸血症有关［8-9］，而高同型半胱氨酸血症是甲基供体低利用率的标志，与全基因组低甲基化有关［10］。在基因调控及保持全基因组稳定性方面，Alu和 LINE-1去甲基化起关键作用［11］。颗粒物暴露引起有害效应的整个过程中，全基因组低甲基化可能起关键作用，同时，其与特殊饮食、遗传多态性三者的交互作用也不容忽视［12-14］。但是，随着年龄的增加，LINE-1甲基化水平会降低［15］，因此，颗粒物暴露有关的LINE-1甲基化水平降低与患相关疾病风险增加(与年龄有关的疾病)这个因果关联的结论仍有待证实。

同遗传学研究一样，表观遗传学也致力于特定基因表观遗传修饰的研究，全基因组甲基化改变可能与疾病的发生发展有关，而暴露引发特定基因甲基化改变能揭示暴露有害效应的表观遗传学机制。有研究发现，暴露于PM10后，钢铁厂工人外周血DNA iNOS基因启动子甲基化水平降低［4］。烟曲霉菌激活的小鼠，慢性吸入柴油机排放颗粒(DEP)后，其CD4+T细胞IFN-γ基因出现CpG岛位点高甲基化，IL-4基因启动子CpG408出现低甲基化［16］。大鼠吸入柴油机排放颗粒和黑碳颗粒后能引发p16INK4a基因甲基化［17］。将来有必要在体外和动物模型中进一步证实颗粒物暴露与特定基因甲基化之间的联系。另外，动物研究发现:小鼠暴露于钢铁厂空气后，其精子细胞全基因组甲基化程度增加，并且在移除环境暴露后持续存在［18］。因而未来有必要进一步研究颗粒物暴露引发的表观遗传学修饰对下一代的影响。

1.2 颗粒物中的金属成分 在19世纪，有研究报道金属及其化合物暴露可引起作业工人致癌，且金属成分与颗粒物引发的有害效应有关，如:长期接触含镍粉尘和烟雾的炼油厂工人，因呼吸道恶性肿瘤导致死亡率上升。随着制造业的发展及有色金属消费的增加，人们暴露于有害金属的机率也越来越高，如:人口稠密地区有高比例人口暴露于铬Cr(汽车催化器排放物及城市颗粒物中含铬Cr)。近年来，职业人群暴露于空气中金属成分引发的表观遗传效应引起学者的广泛关注。铸造厂工人暴露于颗粒物中有毒金属成分(铬 Cr、铅 Pb、镉 Cd、镍 Ni、锰Mn)可改变DNA甲基化来下调炎性基因(CDH13、eNOS、TNFα)和与心肺疾病及癌症有关基因(Rassf1A、CDH13、TNFα、Et1、eNOS)的表达［19-20］;电炉钢铁厂工人暴露的颗粒物中，金属铬、铅、砷和镍的含量分别与组蛋白H3-K4二甲基化成正相关，镉的含量与H3-K9乙酰化呈负相关［21］;对钢铁厂工人研究中，暴露于富含金属的颗粒物与氧化压力和炎性过程相关的miR-146a，miR-222，miR-21 表达的改变有关，与基线相比，暴露后miR-222，miR-21的表达显著增加，其中，暴露于铅成分(β=0.41，P=0.02)与miR-222的表达呈正相关，暴露于铅成分(β =0.51，P=0.011)及镉成分(β =0.42，P=0.04) 均与 miR-146a的表达呈负相关［22］。

金属暴露致病的体外实验也有不少是关于表观遗传学方面的。镉是确认的致癌物，但其致突变力低。在镉可能的致癌机制中，ROS的产生及DNA甲基化的改变似乎占主导地位［23］。Takiguchi等［24］发现，镉可能通过与转甲基酶DNA结合域作用抑制转甲基酶的活性来干扰DNA甲基化。无机砷通过酶催化用尽甲基化供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)来使其自身甲基化而解毒［25］。砷还能改变与一碳代谢有关miRNAs的表达［26］。许多研究发现 Ni能影响组蛋白修饰，其中，Ni2+结合组蛋白H4氨基尾端能够促进其二级结构的形成［27］。

有关空气中金属成分引发人类表观遗传学变化(如:特定基因甲基化，组蛋白修饰，miRNA等)的研究还不多，有必要进行更大规模的研究，并在体外实验中证实这些改变，以及这些改变之间是否存在交互作用共同导致了疾病的发生发展。

2 苯

苯是一种普遍存在，由交通和吸烟产生的空气污染物，也是确定的致人类白血病物质，可导致骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。患AML风险增加与高水平的苯暴露相关［28］，但是，苯的毒性及其致病机制仍未完全清楚，表观遗传学改变在其中所起的作用更有待研究。

Bollati等［29］对低水平苯暴露的加油站服务员和交通警员的研究发现，其外周血全基因组甲基化水平降低、p15基因高甲基化及MAGE-1基因低甲基化与苯暴露相关。这是首次有关低剂量致癌物暴露与DNA甲基化关系的人类研究，并在健康的研究对象中发现了肿瘤细胞所具有的表观遗传学异常改变。但是该研究并不能排除其它交通污染物暴露对结果的影响。另外，以确诊为苯中毒的11名(5男6女)工人为病例组，以同工厂相同工种非苯中毒工人为对照组进行病例对照的研究发现，病例组p15启动子区第3CpG位点，p16启动子区第4CpG位点甲基化水平高于对照组，且后者具有统计学意义(P ＜0.05)［30］。该研究也不能完全排除混杂因素影响。最近，一项以6个暴露于苯的工人(2男4女)为病例组，4个未有苯暴露史的工人(2男2女)为对照组的病例对照研究，检测了两组外周血DNA中800多个基因DNA甲基化图谱，发现很多CpG位点甲基化的改变与苯暴露有关，如:RUNX3基因(骨髓增生性疾病与其表达的改变相关)甲基化水平降低，MSH3(维持基因组稳定性的关键基因之一)甲基化水平升高。另外，研究还发现苯暴露对基因甲基化的影响可能有性别差异［31］。进一步的体外试验发现，苯的活性代谢产物对苯二酚(HQ)能引起人类淋巴母细胞株TK6细胞全基因组低甲基化［32］，IL12基因高甲基化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化［31］，支持了前人的研究结果。此外，苯暴露还与miR-154，miR-487a，miR-493-3p，miR-668 表达下降有关［31］。在急性早幼粒细胞白血病患者中，曾发现 miR-154 表达下调［33］。

全基因组低甲基化可能是通过染色体不稳定性，激活转座元件，印记丢失三种机制致癌的，HQ引发全基因组低甲基化究竟是通过什么机制引起白血病的有待进一步研究［34］。关于苯暴露与DNA甲基化和miRNAs表达的研究，有的研究样本数相对较小，有必要进行大样本的研究，并通过其他试验加以验证。

3 多环芳烃(PAHs)

多环芳烃(PAHs)是一种肺致癌物，一般人群因吸烟、饮食或环境污染而广泛暴露［35］。而在实验性或流行病学研究中常用苯并［a］芘(B［a］P)作为PAHs暴露的指示物。最近一项在纽约市进行的，以多种族儿童及其母亲为出生队列的研究显示，尽管外周血全基因组甲基化与吸烟呈正相关，但无统计学意义，不过，在怀孕期间吸烟的母亲所生的儿童中发现有全基因组高甲基化的现象［36］。Pavanello 等［37］以 49名非吸烟的焦炉工人(暴露于高浓度的PAHs)为病例组，以43名非吸烟接待员为对照组进行的病例对照研究发现，病例组外周血全基因组高甲基化，p53、HIC1基因启动子低甲基化与PAHs暴露有关。进一步的动物实验发现:小鼠暴露于城市及工业污染源3周后，其精子细胞全基因组有高甲基化的现象，其中小鼠肺中升高的PAH-DNA加合物水平证实了小鼠PAHs暴露［18］，这与上述的研究结果一致。Damiani等［38］为确定癌前病变关键的调节因子而开发了体外细胞转化模型，发现永生化支气管上皮细胞暴露于致癌物苯并［a］芘二醇环氧化物后，DNMT1蛋白水平表达增加，并且不同转化细胞系中5～10个基因启动子高甲基化与DNMT1蛋白水平相关。作者认为，苯并［a］芘二醇环氧化物是支气管上皮细胞永生化转化的原因，DNMT1介导了其引起的甲基化。将小鼠胚胎成纤维细胞慢性暴露于B［a］P后，全基因组高甲基化与DNMT1的过表达有关［39］，，支持了Damiani等的观点。

另外，人支气管上皮细胞暴露于反式苯并［a］芘二醇环氧化物(anti-BPDE)后，miR-320和miR-494高效表达［40］。进一步研究发现，用B［a］P处理的小鼠支气管上皮细胞中，miR-320和miR-494的表达水平能影响细胞G1期分布，同时，miR-320和miR-494的抑制剂能完全阻止B［a］P诱导的细胞周期阻滞，因此，miR-320和miR-494表达增加可能是G1期调控异常的信号，但B［a］P暴露有关的miRNAs功能有待进一步研究［41］。

鉴定PAHs暴露的早期生物学标志能保证采取有效预防措施减少PAHs暴露及其引发的有害效应。ACSL3基因5'-CGI甲基化状态似乎与经胎盘的PAHs暴露有关，还与PAHs暴露有关的哮喘相关，可作为PAHs暴露的候选生物标志物，同样也可预测有PAHs暴露史的母亲所生后代患哮喘的风险［42］。有研究发现，吸烟的肺癌患者外周血白细胞中有p53低甲基化现象，并认为p53低甲基化有预测患肺癌风险的作用［43］，而 Pavanello等的研究发现，健康个体(因职业原因暴露于高水平的B［a］P中也有p53低甲基化的现象，因而患肺癌的风险增加［37］。目前，已有关于 B［a］P 暴露相关的DNA甲基化及组蛋白乙酰化的图谱［44-46］，ChIP-on-chip技术将有助于描述外界环境的变化如何影响细胞和生物体的表观遗传调控以及细胞对暴露的反应，进一步的人群及体外研究有助于筛选出PAHs暴露有关疾病的生物标志物并揭示其致病机制。

4 电离辐射(IR)

电离辐射是已知的致癌物质，也是检测疾病和治疗恶性疾病的主要临床方法之一，这使得理解电离辐射效应机制迫切重要。Mothersill、Bonner和 Kovalchuk实验室已用细胞培养，三维人体组织和动物模型证实了表观遗传学改变在电离辐射旁效应中的重要作用［47-50］，同样，DNA 甲基化模式也是辐射跨代效应中引发遗传不稳定的关键因素［51］。

Thompson、Scott等人［52-54］认为实验设计偏倚可掩盖低水平的电离辐射暴露对癌症的抑制现象，并发现患肺癌的风险降低与低剂量α-辐射暴露有关。进而有研究认为，人类持续暴露于来自自然的低水平电离辐射，随着进化形成了一套自我保护适应辐射的机制，可能低剂量辐射暴露能表观激活反应基因，而高剂量的辐射暴露表观沉默反应基因［55］。与低剂量辐射有关反应机制在表观遗传调控方面(DNA甲基化、组蛋白修饰和 miRNAs)已有了新的认识［56］，未来或许可以将低水平电离辐射应用于癌症的预防。

5 其它

大气污染物还有很多，如:SO2、NO2、O3和CO等，但关于它们影响人类健康的表观遗传学机制方面的研究目前还很少。对37名男性焦炉工人的研究结果显示，除了亚硝胺外，焦炉排放物中NO2的暴露，可能有助于内源性亚硝胺的形成，进而导致焦炉工人DNA甲基化水平升高，因而，焦炉工人增加的尿急性毒性可能与NO2暴露有关［57］。哮喘患者及健康人暴露于O3后，miRNA 的表达迅速改变［58］。O3、NOX、CO和SOX，能通过不同的机制导致肺部细胞氧化压力的增加［59］，已有研究表明，体内ROS与表观遗传学变化相关［7］，以后在这个方向上可能会有所突破。另外，空气污染物包括多种成分，各成分之间是否存在交互作用有待进一步研究。

6 展望

遗传学研究不能完全解释环境暴露相关疾病的发生。表观遗传学修饰能够介导环境暴露对基因表达的影响，遗传相关疾病的发生风险也与其有关，因而表观遗传学研究能进一步阐明环境有关疾病发生、发展机制。更为重要的是，相对于遗传学，表观遗传学最大的特点是其可逆性，如果同型半胱氨酸升高是交通有关的空气污染致表观遗传学改变过程中的中间环节，那么在 Baccarelli等［60］的研究基础上，叶酸补充剂可能可以减少空气污染引发的DNA甲基化。已有研究表明，食物中甲基供体的水平能影响其体内特定基因的甲基化［61］，因而未来有望通过饮食或其他措施来逆转大气污染的表观遗传学效应，进而减轻其对健康的有害影响，甚至预防因公共卫生突发事件对高危人群造成的危害。

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Current progress in research on epigenetic effects of air pollution

TAN Cong，JIN Yong-tang
(Environmental Epigenetics Laboratory，Department of Environmental Medicine，College of Public Health，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

Air pollution is associated with numerous diseases.In recent years，researches have increasingly showed that epigenetic modifications usually occur at the early stage of diseases，and make greater contributions to the occurrence and development of diseases compared to genetic abnormalities.Thus，researches on epigenetic effects of air pollution would serve for better understanding the interaction between air pollutants and genome in the pathogenesis of disease.Meanwhile，in order to reduce the exposure to air pollution and diminish the adverse effects related，further studies are needed to identify epigenetic biomarkers of air pollution so that we can take timely and effective measures in disease prevention.

Air pollution;Particulate matter;PAHs;Benzene;Radiation，ionizing;Epigenetics

X 513

A

1008-9292(2011)04-0451-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.04.019

2010-08-12

2010-11-05

国家自然科学基金项目(81072257);浙江省自然科学基金杰出青年研究团队项目(R207067);中央高校基本科研业务费专项资金.

谭 聪(1986-)，女，硕士研究生，研究方向环境表观遗传学.

金永堂(1964-)，男，博士，教授，博导，从事环境与健康领域研究;E-mail:jinedu@zju.edu.cn

［责任编辑 张荣连］