1,742例IV期非小细胞肺癌的预后分析

彭红 马美丽 韩宝惠

全世界范围内每年有超过100万的患者被诊断为肺癌,其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC).目前NSCLC仍是导致癌症死亡的首要原因[1].虽然手术是肺癌的首选治疗手段,但75%以上的肺癌患者在确诊时已为不可手术切除的IIIb期或IV期.近年来,由于有计划、合理地综合应用现有的几种治疗手段,晚期肺癌的生存有所延长.现回顾性分析2000年1月4日-2008年12月25日在我院治疗的1,742例IV期NSCLC的预后因素,以便为临床治疗提供可参考的数据.

1 材料与方法

1.1 临床资料 2000年1月4日-2008年12月25日在上海交通大学附属上海市胸科医院住院、经电话随访的1,742例IV期NSCLC患者.所有患者通过气管镜、肺穿刺、淋巴结穿刺、痰检、纵隔镜、胸腔镜、胸水细胞学检查等明确病理类型,同时胸部CT、腹部B超及上腹部CT、骨扫描、头颅CT或MRI检查或全身PET检查明确重要器官包括肺、骨、脑、肝、肾上腺有无转移.B超、PET或穿刺明确有无远处淋巴结转移,穿刺明确有无皮下转移.所有患者均符合以下诊断标准:①经细胞学或组织病理学检查证实为NSCLC;②根据1997年国际抗癌联盟公布的修订后的肺癌国际分期,肿瘤分期为IV期;至随访结束时,死亡1,527例,存活215例,相关临床特征见表1.全组男性1,132例,女性610例,男:女为1.86.年龄19岁-87岁,平均年龄为61.5岁.多器官转移(发生转移器官数目>1个)496例,单器官转移(转移器官数目=1)1,246例,其中骨转移962例,肺转移752例,脑转移252例,肝转移165例,肾上腺转移79例,皮下转移29例,远处淋巴结转移30例.治疗方式包括化疗、放疗、靶向治疗、手术、最佳支持治疗等.未化疗者491例,化疗1,251例;放疗422例;手术172例(其中包括同侧两叶肺切除或全肺切除或肺叶切除加楔形切除术83例,原发肺肿瘤伴肋骨转移2例,肺肿瘤伴脑转移瘤4例,剖胸探查、胸腔镜、纵隔镜探查32例,姑息性手术51例),靶向治疗患者多为门诊就诊,资料不全,故未纳入统计中.

1.2 方法 回顾性分析1,742例患者病历资料,随访方式为电话随访,末次随访时间为2009年6月30日.本研究评估的主要研究终点为总生存期(overall survival, OS),即从确诊日期开始至患者死亡或末次随访时间,以月为单位.次要研究终点为1年、2年、3年、4年、5年生存率.

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析.单因素分析采用Kaplan-Meire方法和Log-rank检验,多因素分析采用Cox回归模型.P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 生存情况 本组1,742例患者中位生存期为10.0个月(9.5个月-10.5个月),1年、2年、3年、4年、5年生存率分别为44%、22%、13%、9%、6%,生存曲线见图1.本组晚期NSCLC常见转移部位依次为骨(962例)、肺(752例)、脑(252例)、肝(165例)、肾上腺(79例)、远处淋巴结(30例)、皮下转移(29例),发生率分别为55%、43%、14%、8%、4.5%、1.6%、1.6%.单器官转移中位生存期11个月(10.3个月-11.7个月),多器官转移中位生存期7个月(6.1个月-7.8个月).不同器官发生转移后生存期不同,中位生存期分别为肺12个月(11.0个月-12.9个月),骨9个月(8.3个月-9.6个月),脑8个月(6.8个月-9.1个月),肝、肾上腺、远处淋巴结转移均为5个月(3.8个月-6.1个月),皮下3个月(1.7个月-4.3个月).

2.2 预后因素分析

2.2.1 单因素分析 对性别、年龄、吸烟史、病理类型、临床T分期、N分期、转移器官数目、治疗方法进行单因素分析结果显示如表1. 腺癌患者1,086例(62%),鳞癌305例(17.5%),中位生存期分别为12个月vs 8个月,差异有统计学意义(P<0.001).化疗与最佳支持治疗者中位生存期分别为11个月vs 6个月,差异有统计学意义(P<0.001).放疗与否的中位生存期分别为11个月vs 9个月,差异有统计学意义(P=0.017).

单因素分析显示患者性别、年龄、吸烟史、病理类型、大体分型、临床T分期、N分期、转移器官数目、治疗方法均与预后有关.其中女性、<65岁、无吸烟史、周围型、腺癌、单器官转移、TN分期较早且接受放化疗治疗者预后较好.

图 1 1,742例IV期NSCLC的生存曲线Fig 1 1,742 cases of IV NSCLC survival curve

表 1 晚期NSCLC预后影响因素的单因素分析结果Tab 1 Advanced NSCLC prognostic factors in univariate analysis

2.2.2 多因素分析 将单因素分析有统计学意义的影响因素引入Cox回归模型进行多因素分析,结果显示性别、年龄、大体分型、病理类型、临床T分期、N分期、转移器官数目、吸烟史、治疗方法是晚期NSCLC预后的独立影响因素(表2).

3 讨论

肺癌是目前发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.肺癌预后差,长期生存率较低.本组1,742例患者中位生存期为10.0个月(9.5个月-10.5个月),1年、2年、3年、4年、5年生存率分别为44%、22%、13%、9%、6%.本文重点对Cox多因素分析有意义的独立变量进行讨论.

3.1 年龄 肺癌好发年龄为60岁-65岁,约50%病例>65岁,30%病例>70岁.本组肺癌患者平均年龄为61.5岁.本研究显示<65岁肺癌预后优于≥65岁患者,分析原因可能与老年人多数伴有不同程度的心脑血管病和潜在肝、肾功能储备力降低有关,另外老年人对外科手术治疗、放疗、化疗的耐受力较低[2].但研究[3]显示对于行为状态良好、东部协作组体能状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale, ECOG PS)0分-1分的老年患者,年龄不影响预后,故建议不要轻易放弃治疗.

表 2 晚期NSCLC预后影响因素的COX多因素回归分析结果Tab 2 Advanced NSCLC prognostic factors in multivariate regression analysis of COX

3.2 性别和吸烟 本组77%男性吸烟,3.7%女性吸烟.不吸烟者预后好于吸烟者,女性预后好于男性.吸烟对心肺功能均有非常不利的影响,而且不吸烟NSCLC原发病灶多位于肺外周,咯血风险低,少或无伴发疾病.故不吸烟者预后较吸烟者好.另外不吸烟和吸烟NSCLC患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变率分别为45%和7%,且EGFR突变率与吸烟数量呈负相关.EGFR激活型突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)疗效明显相关,是选择进行EGFRTKI(如吉非替尼或厄洛替尼)治疗和预测疗效的重要指标[4].肺腺癌患者中K-ras的突变率为15%-30%.并且与吸烟相关.K-ras突变与原发性EGFR-TKI耐药相关[5].随着EGFR-TKI等靶向治疗药物的出现,使EGFR突变者获益,从而使女性、不吸烟者预后好转.然而靶向治疗患者后续多为门诊就诊,随访较困难,本研究中靶向治疗资料不全,故暂未纳入统计中.

3.3 病理类型 本研究显示腺癌预后好于非腺癌.分析原因可能与鳞癌患者多以中央型为主,易出血,病灶增大后易引起肺不张、阻塞性肺炎等并发症多;对放化疗、靶向治疗的敏感性较腺癌差有关;另外鳞癌患者多有较长吸烟史,心肺功能受吸烟影响而减弱.对于腺鳞混合型患者,化疗药物不能同时有效抑制两种不同细胞,疗效较单纯细胞类型癌差.另外治疗方面,III期临床研究ECOG[6]证实贝伐珠单抗可较为安全地为非鳞癌患者带来生存获益;研究[7]显示培美曲塞均对非鳞癌患者表现出更好的疗效,且腺癌较鳞癌在治疗上更有优势.

3.4 TNM分期 第7版新TNM分期,内容包括:T1分为T1a(≤2 cm)、T1b(>2 cm, ≤3 cm); T2分为T2a(>3 cm, ≤5 cm)、T2b(>5 cm, ≤7 cm);肿瘤>7 cm由原来的T2归为T3.原发肿瘤同一肺叶出现其它癌结节由原来的T4归为T3;原发肿瘤同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节由原来的M1归为T4;胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)归为M1[8].将原发肿瘤同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节由原来的M1归为T4,并将T4N0-1M0由IIIb期改为IIIa期,提示老分期标准中部分患者可以纳入手术范围,表明这类患者较以往认为有更好的预后,不应放弃手术治疗.本回顾性研究的分期是采用第5、6版分期,研究结果显示TN分期是预后的独立影响因素,从而验证了老版本分期标准的科学性.值得一提的是本研究中172例手术患者中有83例(同侧两叶肺切除或全肺切除或肺叶切除加楔形切除术)患者根据第5、6版分期为M1(同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节)患者,而根据第7版肺癌分期是可以手术.研究表明这些患者预后明显好于其他患者,中位生存期为18个月(15个月-21个月).提示第7版肺癌分期标准能更准确地反映处于不同病期的患者预后,指导治疗.

3.5 治疗方式

3.5.1 一线治疗

3.5.1.1 化疗 与最佳支持治疗(best suppottive care, BSC)比较,以铂类为基础的化疗能够延长患者的生存期、提高生活质量.但含铂两药方案的疗效仍不令人满意,其总体有效率为25%-35%,中位疾病进展时间为4个月-6个月,中位OS为8个月-10个月,2年生存率低于20%[9].美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南强调,化疗只能使行为状态良好(ECOG PS评分为0分-1分)者获益;对于老年或ECOG PS评分为2分的患者,单药化疗或含铂两药化疗方案均可以选择,应该根据患者的具体情况决定;全身化疗不能使ECOG PS评分为3分-4分者获益,所以不建议使用[10].本研究显示化疗与否、化疗周期数是预后的独立因素.最佳支持治疗者的中位生存期为6个月,化疗组为11个月(P=0.001).化疗周期≤4组、>4组的中位生存期分别为9个月vs 23个月.

3.5.1.2 EGFR-TKI治疗 OCHS等[11]的 EAP(expanded access pmgram) 临床研究分层分析显示女性、东方人/亚洲人种、不吸烟者、肺腺癌的中位生存期较长.Nokihara等[12]研究结果表明对于未接受过化疗的患者,吉非替尼与含铂化疗方案的疗效相近,而后的交叉用药显示,先用吉非替尼并未对后续的化疗产生不良影响.故对伴有EGFR突变者,可以推荐一线使用吉非替尼.对于EGFR突变阴性或突变不明者,一线治疗首选化疗.

3.5.1.3 抗VEGF单抗治疗 ECOG 4599研究[13]结果显示,在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加用贝伐珠单抗(人源化抗VEGF单抗)一线治疗IIIb期和IV期NSCLC,与单纯卡铂和紫杉醇方案化疗比较,能够提高有效率(27% vs 10%, P<0.000,1)、延长中位生存期(6.4个月 vs 4.5个月,P<0.000,1)和OS(12.5个月 vs 10.2个月,P=0.007,5).治疗组的中位总生存期超过1年,提示抗血管生成治疗具有重要作用.

3.5.2 二/三线治疗 患者在一线治疗过程中或结束后病情进展,可以应用多西紫杉醇、培美曲塞或厄洛替尼单药作为二线治疗.三线治疗与安慰剂比较,厄洛替尼能够使患者获益[13].