36例原发性眼附属器淋巴瘤的分类及临床病理分析

王 婕,刘 霆

(四川大学华西医院血液科,四川成都 610041）

原发性眼附属器淋巴瘤是一组发生于眼睑、结膜、泪器、眼外肌和眼眶的恶性肿瘤,恶性程度不等,其治疗和预后也各异,在临床上易与炎性假瘤、反应性淋巴组织增生、非典型性淋巴组织增生等混淆,因而对眼附属器淋巴瘤进行临床和病理分析具有重要意义。现将我院2005—2010年间确诊的36例原发性眼附属器淋巴瘤的临床病理资料总结如下。

1 资料与方法

1.1 方法

36例均为四川大学华西医院门诊或住院手术患者,全部病理标本均经甲醛固定,石蜡包埋,切片HE染色和免疫组织化学染色。分型采用2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类(4th版）[1]。

采用免疫组化SP法,用枸橼酸盐或高PH的EDTA修复缓冲液进行抗原修复,DAB显色。全部病例行 CD20、CD79a、CD3、CD5、CD10、Ki-67 标记 ,部分标记CD45RO 、CD23、CyclinD1、BCL-2、BCL-6、κ、λ等。肿瘤细胞的阳性判定标准为:CD20、CD45RO、CD79a、CD5、CD10以细胞膜呈棕黄色为阳性;CD3、TIA 、κ、λ、BCL-2 细胞浆弥漫棕黄色为阳性;BCL-6、CyclinD1、mum-1、Ki-67阳性信号位于瘤细胞核,呈棕黄色。结果判断标准,阳性细胞＜5%为(-）,5%-30%为(+）,31%-50%为(++）,51%-70%为(+++）,＞71%为(++++）。

1.2 临床资料

1.2.1 年龄及性别 36例患者中年龄最小33岁,最大86岁,平均57.5岁。男性26例,女性10例,男女之比为2.6∶1。

1.2.2 原发部位及病程 36例均为单眼发病,其中左眼14例,右眼22例。病变原发于眼睑的1例,原发于结膜的2例,原发于眼眶的33例,原发于泪腺的1例,原发于外直肌的2例,1例同时累及眼眶的外直肌,2例同时累及眼眶和结膜。发病到就诊时间最长者4年,最短22天。

1.2.3 初诊表现 发生于眼睑、泪腺和结膜者主要表现为眼睑肿胀、下垂,结膜充血、水肿,可扪及无痛性结节;发生于眼眶的主要表现为眼球突出或向一侧移位、视力减退、眼球运动受限或固定。

2 结果

2.1 大体检查

所有标本均为手术切除标本。肿物最小者仅有0.6 cm×0.6 cm×0.5 cm,最大者5.0 cm×4.5 cm×2.5 cm。大多数无包膜,仅3例表面被覆包膜,切面灰红色或灰白色,呈鱼肉状,质地中等或偏软,无出血、坏死等。

2.2 组织病理学分型

见表1。

表1 36例原发性眼附属器淋巴瘤病理分型

MALT淋巴瘤31例中,大部分病例瘤细胞弥漫性分布,细胞体积较小,胞质宽,核呈生发中心细胞样或单核样细胞分化,无明显的淋巴上皮病损。免疫组织化学染色均示CD20(+）,CD79a(+）。有淋巴滤泡样结构存在的病例,均检测轻链,其中免疫球蛋白轻链限制12例(38.7%）,其中κ阳性10例,λ阳性2例,提示增生细胞为单克隆性,即为肿瘤性增生。细胞增殖指数Ki-67检测10例为阴性,21例(+）,提示瘤细胞增生活跃程度较低。另外,为鉴别诊断,经CD5标记瘤细胞(-）,Cyclin D1(-）,除外了套细胞淋巴瘤;部分行CD23、CD5、CD10检测,均表达阴性,除外小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤;部分行CD21和CD45RO检测,瘤细胞均表达阴性,除外滤泡网状细胞和T淋巴细胞来源。

弥漫性大B细胞淋巴瘤4例,肿瘤细胞弥漫性增生及灶性分布,细胞体积中等偏大,胞浆淡染,核大,圆形,有核仁分化,具有明显的异型性,染色质呈泡状,可见2-3个近核膜或中位核仁。两例为生发中心来源,两例为非生发中心来源。瘤细胞Ki-67分别为30%、80%、90%和95%,提示肿瘤生长活跃。肿瘤细胞弥漫性增生及灶性分布。其中1例瘤细胞侵及视神经。

有1例诊断为外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型。镜下见异型淋巴细胞弥散分布,瘤细胞边界清楚,胞浆透明,核膜较厚,染色质成网状,可见核仁。免疫组化染色示瘤细胞呈T细胞标记,CD45RO(+）,B细胞标记CD20(-）,κ(-）、λ(-）。增殖细胞标记Ki-67阳性率约为25%。

3 讨论

3.1 原发性眼附属器淋巴瘤的临床特点

原发性眼附属器淋巴瘤可发生于任何年龄,但主要见于50-70岁中老年人,男性发病多于女性。本组36例,经全身系统性检查,均未发现全身其它部位淋巴瘤病变,故为局限性原发性。本组患者发病年龄为33-86岁,但多数为60岁以上,平均发病年龄为57.5岁,与以往的文献报道相符[2-4]。

原发性眼附属器淋巴瘤可累及眼眶、泪腺、结膜、眼睑和眼外肌,可单发或双侧发病,本文均为单侧。其中多数发生于眼眶[4-6],本组有 33例(91.7%）。大部分患者起病隐匿,发展缓慢,病程常数年,如本组中有患者右眼眶内肿块达4年之久,也有恶性程度较高的类型发展较快。

原发性眼附属器淋巴瘤的临床表现没有特异性,不同部位临床表现不同,与眼附属器多种疾病相似。患者常因局部肿块或无痛性突眼就诊,本组70%患者以此为首发症状。肿瘤发生于眶内者可累及眼睑、泪腺、和眼外肌,常表现为眼睑肿胀、下垂,结膜充血、水肿、增厚,泪腺肿大,可扪及软组织结节;发生于眼眶球后者可表现为眼球突出、视力减退、眼球运动受限或固定等症状。有1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者出现患侧眼失明。

3.2 原发性眼附属器淋巴瘤的病理组织学及免疫表型特点

原发性眼附属器淋巴瘤中50%-76%为结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤）[7,8]。根据2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤新分类,本文的36例经免疫组织化学检查证实的眼附属器恶性淋巴瘤均为淋巴瘤,其中MALT淋巴瘤31例,占全部病例的86.1%,居首位。此分型特点同文献中的报道基本相符[9-12]。

MALT型淋巴瘤的概念最早在1983年由Isaacson和Wright提出[13],现已由欧美修正淋巴瘤(REAL）分类法和WHO淋巴瘤分类法单独列为一种独特类型的淋巴瘤。MALT淋巴瘤为低度恶性的小B细胞淋巴瘤,临床表现为惰性进程,多单眼发病,病变包绕眼环生长呈不规则的黏膜样组织,无明显边界,切面灰白色或灰红色、质中或偏软呈鱼肉状。

在形态学上,MALT淋巴瘤特征性表现为各种不同类型的细胞群的增生,以边缘区B细胞或单核细胞样细胞为主,伴有不同程度的母细胞转化及浆细胞分化,可有滤泡结构及生发中心植入现象,并可侵犯上皮或腺体,形成淋巴上皮病损[14,15]。Isaacson等提出以下诊断标准[16]:(1）中心细胞样细胞(边缘区细胞）增生,这种细胞胞质较丰富且淡染,核不规则。(2）伴或不伴有Dutcher小体(一种PAS阳性的嗜酸性假性核内包涵物）的浆细胞分化。(3）中心细胞样细胞浸润生发中心或生发中心萎缩形成滤泡克隆化,成为植入现象。(4）肿瘤细胞选择性侵犯上皮样结构,形成特征性的淋巴上皮病变。(5）临床惰性进程,病变长期局限、很少发生系统扩展。(6）有再发于其他黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的趋势。(7）多数患者有自身免疫性疾病或感染性疾病史。

但单靠形态学诊断MALT淋巴瘤有一定难度,免疫组化的广泛应用使该肿瘤的确诊率显著提高。瘤细胞通常表达 CD45、CD20和 CD79a,不表达CD45RO 、CD3、CD10、CyclinD1[17],可表达 CD23 和Bcl-2。MALT淋巴瘤的免疫表型特征有助于其与小B细胞淋巴瘤相区别。MALT淋巴瘤通常不表达CD5,对瘤细胞CD5阳性者应仔细检查,除外套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤通常也不表达CD10和BCL-6,而在滤泡淋巴瘤中CD10和BCL-6均有表达。瘤细胞表达单一轻链κ或λ,可排除淋巴组织反应性增生或炎性假瘤。

原发性眼附属器弥漫性大B细胞淋巴瘤是非常少见的眼部恶性肿瘤,本组有4例弥漫性大B细胞淋巴瘤,其中1例有明显的侵袭性,包绕浸润视神经,但全身检查未见有远处扩散迹象。肿瘤可以一开始即为弥漫大B细胞,也可由其他低度恶性淋巴瘤如MALT淋巴瘤转化而来。在组织病理学上,肿瘤呈弥漫生长,瘤细胞体积大、胞质丰富、核圆、核仁大、核分裂象多见。免疫组织化学染色表达全B细胞抗原阳性,而T细胞抗原阴性。弥漫大B细胞淋巴瘤Ki-67表达率明显高于MALT淋巴瘤。提示该类淋巴瘤属高度恶性,预后较差,易播散,临床治疗需积极。

T细胞淋巴瘤在眼附属器的发生非常少见[18,19],有报道统计仅占该部位所有淋巴瘤的1%-3%[20]。本组患者中有1例原发性外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型,占2.8%。该肿瘤由形态较单一的、不成熟的淋巴细胞或明显异型的淋巴细胞组成,瘤细胞呈弥散浸润,细胞形态多样,可为小、中等或大的不典型T淋巴细胞,多为混合存在,可侵及血管。T 细胞相关抗原 CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD43、CD45 RO表达阳性,其中比较可靠的标记是CD3;B细胞相关抗原 CD19、CD20、CD79a表达阴性。

3.3 原发性眼附属器淋巴瘤的鉴别诊断

原发性眼附属器淋巴瘤有时在临床上易与炎性假瘤、反应性淋巴组织增生、非典型性淋巴组织增生等混淆。充分认识原发性眼附属器淋巴瘤的临床病理特点,详细的组织学观察及做相应的免疫组化检查是避免误诊的关键。(1）炎性假瘤常系慢性炎症刺激结果,病史中可有红、肿、热、痛等炎症经过。瘤细胞分化较成熟,为小圆形淋巴样细胞及浆细胞样淋巴细胞,常伴有毛细血管与纤维结缔组织的反应性增生。由于反应性淋巴细胞增生与恶性淋巴瘤在形态学上非常相似,为了提高诊断的准确率,应常规进行免疫组织化学检查。(2）淋巴组织反应性增生病变为较单一的弥漫性淋巴细胞增生,在成熟的淋巴细胞间可见少数不同成熟阶段的淋巴细胞散在分布,但无明显的异型性及核分裂象,免疫组化为多克隆性增生。(3）淋巴组织非典型性增生可见生发中心外的核分裂相存在,免疫组织化学可为单克隆性增殖,但病变主要由成熟的淋巴细胞构成,但无淋巴瘤的瘤细胞呈单一性未成熟的特征。另外,眼附属器的恶性淋巴瘤还应排除未分化癌、横纹肌肉瘤等疾病。

原发性眼附属器原发性淋巴瘤的病理学类型不同,其临床特点、免疫表型、生物学行为也各不相同。因此,用最新的WHO的造血和淋巴组织肿瘤分类对眼附属器淋巴瘤进行详细分类对我们临床工作具有重要的指导意义。

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