子宫内膜癌的治疗进展

张丽霞，吴海根

（1.南昌大学研究生院医学部2009级；2.江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌330006）

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤。在美国发病率高居妇科恶性肿瘤之首，约占女性总癌症的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%［1］。在治疗上有很多争议，如手术范围、术后辅助治疗方式方法等，近几年这些方面的临床试验和探索很多，采用手术加放射治疗的综合治疗方式，可提高子宫内膜癌患者的生存率，降低复发转移率［2］，是目前治疗子宫内膜癌较为理想的方法。本文就近年来有关子宫内膜癌治疗进展作以下综述。

1 手术治疗

手术治疗仍是子宫内膜癌首选的治疗手段，手术分期的作用在于指导术后辅助性治疗措施的选择［3］。

1.1 手术方法

1）全面分期手术：包括全子宫切除、双附件切除、盆腹腔冲洗液细胞检查、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除（或活检），卵巢的去留目前仍然有争议；2）次广泛子宫切除＋双附件切除术或称扩大的全子宫切除＋双附件切除术：在切除子宫和双附件的同时，切除一部分宫旁组织和约2cm长的阴道穹窿部分；3）广泛式子宫切除＋双附件切除术：手术范围包括子宫、双附件、全部宫旁组织，3～4cm长的阴道上段。

1.2 子宫内膜癌的术式选择

Ⅰ期子宫内膜癌的标准手术是全子宫＋双附件切除，是否进行盆腔及腹主动脉淋巴结清扫尚有争议，对于这些高危患者清扫淋巴结是有一定的意义。高危因素主要包括深肌层浸润、低分化、非内膜样癌等。而有学者认为高分化、无肌层浸润的子宫内膜样癌几乎无淋巴结转移，可以不清扫淋巴结［4］。

Ⅱ期子宫内膜癌患者由于病变已累及宫颈，应采用：1）经腹广泛性全子宫切除＋双附件切除＋盆腔淋巴结清扫及腹主动脉旁淋巴结切除术或取样术；2）筋膜外子宫切除＋双附件切除＋淋巴结取样；3）术前放化疗后行广泛性全子宫切除＋双附件切除＋盆腔淋巴结清扫及腹主动脉旁淋巴结切除或取样术。

Ⅲ、Ⅳ期子宫内膜癌患者癌灶已发生局部（膀胱、直肠黏膜）转移、侵蚀和（或）远处转移（肝脏、大网膜等部位）。手术治疗目的是缩小瘤体，进行肿瘤细胞减灭，为进一步行放疗或化疗创造条件。

1.3 淋巴结切除术

关于盆腔淋巴结的处理，临床上主要采用3种方法：1）系统性淋巴结切除：包括双侧髂总、髂内、髂外、腹股沟深浅及闭孔5组淋巴结；2）选择性淋巴结切除：即无论是否发现可疑淋巴结，于盆腔每1个区域均切除几个淋巴结；3）淋巴结取样活检：只切除可触及到的可疑阳性淋巴结。盆腔淋巴清扫术可以明确病变是否侵及淋巴结并且明确分期，指导治疗［5］。

1.4 腹腔镜手术治疗

有学者将腹腔镜下辅助性手术分期（LASS）与传统的经腹手术进行比较，发现经LASS后的患者手术切口小、恢复快、术后并发症少、住院时间短及医疗费用低，且两者之间在提高生存率及降低复发率方面无显著性差异［6－7］。LASS与开腹分期手术相比，淋巴结切除数量相似或更高，提示腹腔镜在淋巴结清扫方面与传统手术方式相似或更好，术后腹腔镜组患者的生活质量明显优于开腹组［8－9］。M.Morelli等［10］的前瞻性随机研究也有相同发现。

1.5 机器人手术治疗

目前，在临床上应用最多且最为先进的机器人手术系统是达芬奇手术系统。P.A.Gehrig等［11］报道了36例肥胖和13例病态肥胖的子宫内膜癌患者成功接受机器人手术治疗的经验，平均手术时间为189min，平均失血量为50mL，平均淋巴结清扫数为31个，所有患者均于术后l～2d出院。Y.W.Jung等［12］报道：传统腹腔镜组的盆腔淋巴结清扫数比开腹组少（P＝0.025），但机器人组与开腹组的盆腔淋巴结清扫数无明显差异；机器人组、传统腹腔镜组与开腹组的腹主动脉旁淋巴结清扫数和手术时间无明显差异；开腹手术组的并发症发生率和输血率均高于机器人组和传统腹腔镜组（P＝0.006和P＝0.049）。L.G.Seamon等［13］认为，手术医师一般在经历20例次操作后，即可熟练掌握该项技术，并且其术后疗效也会随着操作次数的增加得到不断的提高。

2 放疗

子宫内膜癌放疗的最理想方式是体外照射与后装治疗的合理配合。在体外照射方面，传统放疗方式是采用体外全盆照射（whole pelvic radiotherapy，WPRT）和（或）4野照射，但此种照射方式消化道和泌尿系统的急慢性并发症发生率较高。适形调强放疗（IMRT）具有分别调节肿瘤靶区（阴道上段、宫颈、宫体、宫旁三角区及盆腹腔淋巴引流区）精确剂量照射的同时，减少邻近敏感脏器（小肠、直肠、膀胱等）的受量，达到提高肿瘤控制率、减少并发症的目的。S.Jolly等［14］观察了早期子宫内膜癌术后患者采用内照射效果更优于盆腔体外照射。子宫内膜癌放疗方式有术前放疗、术后放疗、单纯放疗等，术后放疗通常为全盆照射4～6周，剂量40～50Gy，对有主动脉旁淋巴转移或可疑转移者可照射主动脉旁淋巴区域3～4周，剂量30～40Gy。

3 化疗

化疗多用于组织分化差、孕激素受体（progestin receptor，PR）阴性或晚期复发癌及进展期癌的辅助性治疗。化疗的优点：能显著的缩小肿瘤的体积、提高患者的手术切除率、降低淋巴结转移，手术后可选择性进行系统化疗，增加临床和病理的缓解率。常用的化疗药物有阿霉素（ADM）、顺铂（DDP）／卡铂（CBP）、环磷酰胺（CTX））和紫杉醇（Taxol）等。治疗子宫内膜癌首选药物为阿霉素，其次为卡铂或顺铂。近年紫杉醇应用逐渐增多，而且有采取多药联合化疗的趋势。初期结果显示联合用药对于延长无瘤生存期（PFS）及提高总体生存率（OS）要显著优于单一化疗药物［15］。G.F.Fleming等［16］最近报道：Taxol＋ADM＋DDP方案（TAP）优于ADM＋DDP方案。

4 分子靶向治疗

越来越多的研究关注分子靶向药物在子宫内膜癌中的应用，这些药物包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体以及mTOR信号通路的抑制剂等［17］。1）酪氨酸激酶抑制剂：表皮生长因子受体通过与表皮生长因子（EGF）或其类似物结合，激活后引起细胞增殖。包括吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊马替尼等。文献报道，48%～60%的子宫内膜癌患者中可检测到EGFR的表达，并且与细胞分化肌层浸润深度及预后相关［18］。2）单克隆抗体：包括曲妥珠单抗，体外子宫浆液性乳头状癌（UPSC）细胞株对曲妥株单抗介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）十分敏感。3）mTOR通路抑制剂：PI3K／AKT／mTOR信号通路在调节细胞周期、细胞凋亡和血管生成方面有重要作用，因此，该信号通路相关基因的改变可引起细胞增殖和肿瘤的发生［19］。mTOR的抑制剂（雷帕霉素的衍生物）包括RAD001、CCI－99、AP－23573 等。

5 内分泌治疗

5.1 孕激素的治疗

长期使用孕激素可使子宫内膜癌向正常内膜方向转化，癌组织逐渐萎缩，目前子宫内膜癌的孕激素治疗主要用于以下情况：1）晚期复发的子宫内膜癌患者或（和）因严重合并症等不适宜接受手术治疗者，作为姑息治疗的手段之一；2）手术后子宫内膜癌的辅助孕激素治疗；3）对年轻子宫内膜癌患者，用内分泌治疗保留卵巢及保留患者生育能力［20］。

5.2 抗雌激素类药物治疗

抗雌激素类药物主要有2种，一种为选择性雌激素受体调节剂，一种为芳香化酶抑制。芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AIs）被认为是未来生殖医学中治疗雌激素依赖性疾病的最佳生物学药物。雌激素受体调节剂（SERM）包括他莫昔芬、雷诺昔芬，阿佐昔芬；AIs包括兰他隆等。

5.3 抗孕激素药物——米非司酮

为孕激素和糖皮质激素受体拮抗剂。除临床上用于紧急避孕，终止早孕和引产外，米非司酮已用于治疗妇科性激素依赖性良性、恶性疾病，如子宫肌瘤，但对抗子宫内膜癌作用的分子生物学研究相对较少。

5.4 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH－a）

约80%的子宫内膜癌有GnRH受体表达，子宫内膜癌蛋白分泌作用很可能依赖于GnRH作用，若长期连续应用GnRH－a，垂体GnRH受体被耗尽，将对垂体产生相反的下调作用，即垂体分泌的促性腺激素减少，导致卵巢分泌的激素显著下降。因此，对于年轻保留卵巢及生育能力的患者可以尝试使用。

5.5 联合治疗

有研究［21－22］表明，他莫昔芬联合孕激素对子宫内膜癌有效。对保留生育能力而孕激素治疗失败的患者，GnRH－a联合他莫昔芬被用作二线的激素治疗可达到完全缓解。达那唑是一种甾体衍化物，可影响下丘脑垂体轴，抑制卵巢分泌甾体类激素，它还能与雄激素受体和PR结合，抑制细胞增生。

综上所述，子宫内膜癌以手术治疗为主，放疗、化疗、激素及生物治疗是不可缺少的辅助治疗手段。关于激素及生物治疗的效果及究竟采取何种治疗方案最为有效、合理，尚需大规模多中心的前瞻性研究。

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